常見補陽藥物治療先兆流產藥理研究進展

張景慧，姚美玉

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院 婦產科，黑龍江 哈爾濱 150040)

先兆流產是婦產科的常見病，多發病，屬于中醫學中的“胎動不安”“胎漏”“妊娠腹痛”的范疇。中藥保胎歷史悠久且療效顯著，補腎安胎是治療本病的根本大法，補腎藥物在處方用藥中廣泛應用。目前現代藥理研究多從影響性腺軸、調節免疫影響腎上腺和甲狀腺功能等方面闡述其作用機制。現將臨床實際應用的補腎陽藥物的現代藥理研究總結如下，以期為臨床工作提供依據。

1 常見補腎陽藥物的藥理研究

1.1 菟絲子 菟絲子調節生殖的主要成分是菟絲子黃酮，可通過如下方面調節生殖內分泌功能:1)菟絲子有雌激素樣作用，菟絲子黃酮50 mg/kg，100 mg/kg能增加去卵巢雌性大鼠的動脈平滑肌細胞的雌激素受體,促進機體內源性雌激素的產生。[1]2)促進下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提高垂體對促性腺激素釋放激素的反應性，促進卵泡發育，提高應激大鼠雌二醇、黃體酮的水平，同時也能提高垂體促黃體生成素以及下丘腦β-內啡肽的水平[2]。菟絲子黃酮能增加大鼠卵巢、子宮重量,增強卵巢人HCG/LH受體功能及垂體對促性腺激素釋放激素的反應性,促進離體培養人早孕絨毛組織HCG分泌，提示菟絲子有改善生殖內分泌的功能[3]。據報道菟絲子黃酮能上調心理應激大鼠海馬-下丘腦-垂體ER及卵巢LHR，可以治療心理應激性卵巢內分泌失調[4]。3)對滋養細胞的影響。馬紅霞等[5]觀察菟絲子總黃酮對大鼠流產模型母-胎界面Fas/FasL，PCNA，HB-EGF表達的影響，發現菟絲子黃酮可能通過調節滋養細胞的增殖與凋亡，使其恢復到正常妊娠狀態而起到保胎作用。4)調節免疫。菟絲子總黃酮可能通過提高P的水平間接調節Th1/Th2型細胞因子的表達，亦可能直接調控Th1/Th2型細胞因子的表達,從而恢復流產模型母胎界面Th1/Th2型免疫的生理平衡，形成維持正常妊娠所需的Th2型免疫偏離，誘導母胎免疫耐受。提示菟絲子總黃酮是安胎藥效的基礎[6]

1.2 續斷 1)對子宮平滑肌的作用。川續斷總生物堿能顯著抑制妊娠大鼠在體子宮平滑肌的自發收縮活動，降低其收縮幅度和張力對抗0.25 u/kg催產素誘發的妊娠大鼠在體子宮收縮幅度和張力的增加;并具有對抗大鼠摘除卵巢后導致的流產作用[7]。2)鎮痛作用。續斷提取液灌服雌性小鼠，用熱板法實驗測定小鼠的痛域發現較生理鹽水組能提高小鼠的痛域，采用醋酸扭體實驗發現其較生理鹽水組可延長出現扭體反應的時間，降低扭體次數[8]。另外現代醫學認為抗磷脂抗體形成導致胎盤微循環障礙,血栓形成導致胚胎供血不足發生流產，抗凝已經應用于臨床。續斷既能補腎安胎，又有一定活血的功效，可以改善循環，作用緩和，避免抗凝治療帶來的出血風險。

1.3 杜仲 1)營養作用。杜仲含有多種營養物質，包含有脂肪酸、維生素及鈣、鎂、鋅、鐵等微量元素，是名貴滋補藥材。具有強筋健骨的保健功效。2)增強腎上腺皮質的功能。腎虛的患者常見腎上腺皮質及免疫功能低下，而杜仲水煎液可以使試驗動物血中皮質醇和血糖升高，促進肝糖原堆積，胸腺萎縮，有興奮垂體-腎上腺系統，增強腎上腺皮質功能的作用[9]。3)雙相的免疫調節作用。杜仲水煎液對細胞免疫具有雙向調節作用:既能激活單核巨噬細胞系統和腹腔巨噬細胞系統的吞噬活性，增強機體的非特異免疫功能，又能對遲發型超敏反應起抑制作用[10]。4)對子宮的影響杜仲能抑制離體大鼠子宮收縮，具有抗垂體后葉收縮子宮的作用，對垂體后葉所致的孕小鼠流產有保胎作用[11]。5)毒性研究。杜仲水煎劑在+/-S9條件下均可誘發L5178Y細胞tk位點突變并導致染色體損傷，提示對人體具有潛在的遺傳毒性。但對小鼠骨髓細胞染色體無損傷，提示杜仲經體內代謝活化后未顯示遺傳毒副作用[12]。

1.4 補骨脂 1)雌激素樣作用。補骨脂具有植物雌激素樣作用，通過ER途徑介導，其活性部分為補骨脂酚。補骨脂能明顯增加大鼠的子宮系數，增加大鼠的體質量，而且對雌激素受體陽性細胞系乳腺癌MCF-7增殖具有明顯的促進作用[13]。補骨脂能顯著改善去卵巢后大鼠E2低下的情況,且能明顯抑制由去卵巢引起的LH和FSH的增加[14]。2)殺蟲，抗菌。補骨脂素可以抑制大腸桿菌和藤黃微球菌的生長。3)妊娠期用藥的安全性問題。研究證實補骨脂酚能傷害成年小鼠的生育能力，對腎功能有進行性損害，可導致不可逆的病理損害[15]。小鼠長期食用治療劑量的補骨脂素可引起子宮重量，卵巢功能降低，排卵減少，雌激素水平降低[16]。而不同妊娠期胚胎對補骨脂素的吸收程度不同。予不同孕期妊娠大鼠灌服補骨脂水煎液，檢測胚胎組織和大鼠血漿中的藥物含量，結果提示孕早期和孕晚期補骨脂水煎液的主要成分均透過了胎盤屏障，而在孕中期補骨脂水煎液中的部分成分透過了胎盤屏障。[17]對于補骨脂對妊娠的影響尚需進一步研究。

1.5 巴戟天 1)雌激素樣作用。巴戟天可以改善去卵巢小鼠的雌激素缺乏癥狀，增加小鼠的子宮重量，抑制小鼠體質量的增長，提高血清E2的水平，可能是提取物中含有雌激素樣作用成分直接與小鼠的雌激素受體結合，而使血清雌二醇含量增加，也可能是通過垂體-腎上腺軸提高血清雌激素水平[18]。2)對免疫功能的影響。巴戟天水提液能提高小鼠脾淋巴細胞產生IL-2和INF-γ的水平[19]，而目前研究認為IL-2和INF-γ隸屬于Th1細胞因子，具有免疫殺傷作用，抑制胚胎著床,不利于滋養細胞生長和胚胎發育。3)對甲狀腺的影響。巴戟天水煎液能增加甲狀腺功能低下小鼠的耗氧量,使甲低小鼠腦中的M受體最大結合容量恢復正常。巴戟天能糾正甲低陽虛兔血中cGMP的異常升高，對兔血清Ts水平有穩定作用。表明巴戟天對甲低陽虛癥的內分泌功能障礙具一定調整作用[20]。

1.6 紫河車 1)中藥紫河車含有多種抗體、干擾素、促性腺激素、促甲狀腺素、催乳素、多種甾體激素，其有效成分復雜多樣，而各成分之間的調控機制尚不明確。2)免疫調節作用。以胎盤為原料提取的胎盤肽和胎盤轉移因子均有免疫雙相調節作用[21]。但由于藥源及安全性問題限制了紫河車的利用。

2 討論

2.1 中藥通過如下途徑起到治療先兆流產的作用 1)雌激素樣作用，促進子宮及卵巢發育。2)促進下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進卵泡發育，改善FSH/LH的比值。3)調節滋養細胞的增殖與凋亡。4)對子宮平滑肌的鎮靜作用，鎮痛作用。5)對免疫功能的影響。6)對腎上腺，甲狀腺功能的影響。其中部分中藥對子代的安全性有一定影響，提示中藥安胎并非完全無不良反應，關于妊娠期安全用藥的問題值得考慮。

2.2 關于中藥雌激素樣作用在妊娠期的安全性問題 中藥中雌激素樣作用的成分目前稱為植物雌激素，其生物活性較弱，可用于圍絕經期雌激素缺乏癥狀的輔助治療。植物雌激素可以和哺乳動物及人類的雌激素受體結合，并將其激活從而產生作用，一般具有雙向調節作用。即一方面體內雌激素水平低時可與雌激素受體結合發揮作用，另一方面在體內雌激素水平較高時可通過競爭性結合靶細胞雌激素受體而產生抗雌激素樣作用，減弱靶細胞對雌激素的應答。植物雌激素可稱為選擇性雌激素受體調節劑。其作用程度較單純雌激素弱且不同藥物含有的激素樣活性成分與受體結合的程度不同。目前對于中藥雌激素樣作用的研究以動物實驗為主，缺乏對子代安全性的影響，且植物雌激素樣作用的大小在實驗動物與人之間存在一定差異，因此值得進一步研究探討。

3 結語

近年來關于中藥防治先兆流產的藥理研究逐漸增多，從動物實驗到血清內分泌學并逐步向細胞分子生物學過渡，研究領域逐漸擴展，實驗方法日趨成熟。中藥安胎對子代的影響也逐步引起科研工作者的重視，有關中藥在妊娠期應用的安全性值得近一步研究論證。在臨床實際中明確藥物的藥理機制及毒副作用對妊娠期高效安全用藥大有裨益。

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