布氏桿菌病藥物治療現狀分析

鄒 洋，馮曼玲，王 非，王 磊，李小麗，鄭曉燕，谷俊朝

布氏桿菌病 (布病)是一種由布氏桿菌引起的嚴重危害人民健康和畜牧業發展的人畜共患傳染病，是《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病。染疫的家畜是人間布病的主要傳染源，但目前已有在城市寵物狗中檢測到布氏桿菌感染的報道［1］。人由于接觸患病的牲畜及其產品或污染物而感染布病，由于布氏桿菌主要在細胞內寄生，抗菌藥物不易進入而發揮作用，治療后容易復發，成為慢性感染患者，給人們的健康帶來巨大影響。

我國布病疫情在20世紀80年代末至90年代初期曾得到較好控制，發病率一度低至0.02/10萬，90年代中后期，布病疫情有所回升，2003年人間疫情發病率達0.48/10萬，部分省區出現暴發和流行。2010年以來全國布病的疫情呈明顯增高趨勢［2］。

我院自2005年統計以來，布病確診患者呈增多趨勢，從2005年全年確診1例到2011年全年確診16例。并且我院熱帶病門診患者中約有20%為在外院確診布病但治療效果不佳的咨詢患者。為進一步了解目前國內外布病的治療及相關情況，現將收集的資料和我院治療經驗進行綜合性分析，供同仁參考。

布病在臨床上分為急性期、慢性期活動型及慢性期相對穩定型。在急性期患者中均有以腦膜腦炎、布氏桿菌脊椎炎為臨床表現者，在急性和慢性期均存在以骨關節痛為主要臨床表現者。目前布病的治療仍以抗菌治療為根本治療，涉及磺胺類、四環素類、利福霉素類、氨基糖甙類、喹諾酮類和頭孢類等。既往使用的布魯氏均酚不溶組分和水解素在臨床中已很少使用［3］。

1 針對布氏桿菌的各類抗菌藥物的作用機制及配伍情況

急性期患者抗生素治療原則:依藥敏結果選擇長期、足量、聯合、多途徑給藥的抗生素，對于脊椎炎患者需注意較長時間臥床制動，加強支持療法等。亞急性和慢性期以組織細胞增生和肉芽腫形成為特點，部分慢性期患者肉芽組織發生纖維硬化性改變，是患者產生后遺癥的基礎。受損組織不僅包括肝、脾、骨髓、淋巴結，還累及骨、關節、血管、神經、內分泌及生殖系統。抗菌藥物作用機制主要分為兩大類，抑菌類(磺胺類、四環素類和氨基糖甙類)和殺菌類 (喹諾酮類、利福霉素類等)，對本病治療均有不同療效的報道，但部分藥物不良反應大，且容易產生耐藥導致治療失敗。

1.1 殺菌類

1.1.1 喹諾酮類 左氧氟沙星是新一代喹諾酮類抗菌藥物［4－6］，是氟喹諾酮類抗菌藥物，其主要作用機制為抑制細菌DNA回旋酶，使DNA不能形成超螺旋，造成染色體的不可逆損傷，并且抑制細菌細胞分裂，產生快速殺菌作用，其特點是抗菌譜廣、抗菌作用強、對革蘭陰性菌有較強殺菌作用、對布氏桿菌有效，且該藥組織分布廣，可進入細胞尤其是吞噬細胞內，可殺滅侵入機體網狀內皮系統吞噬細胞內的布氏桿菌，從而阻斷慢性肉芽腫形成，徹底消滅細胞內的布氏桿菌，療效肯定。但對慢性期的布氏桿菌則容易產生耐藥而導致治療失敗，不良反應主要為胃腸道癥狀、頭痛、頭暈、皮疹以及肝功能異常和血尿素氮升高等。左氧氟沙星對肝、腎功能幾乎無影響，不良反應少，安全性大，無交叉耐藥。

1.1.2 利福霉素類 利福平［7］、利福霉素鈉［8］的作用機制是與菌體依賴DNA的RNA多聚酶β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA的轉錄和蛋白質合成，對細胞內、外細菌均有明顯的殺菌作用。利福平為近年來國內公認的治療布病療效較好的抗生素，因其胃腸道反應較明顯，使患者不能堅持長期服用。

利福噴汀是一種半合成利福霉素類抗生素［9］，抗菌譜與利福平相同，但作用較利福平強，是一種全效殺菌藥，具有較強的殺菌作用。其對結核桿菌和其他分枝桿菌在宿主細胞內外均有明顯的殺菌作用，具有高效、長效和低毒的特點。

1.1.3 頭孢菌素類 頭孢三嗪是第1個半合成廣譜長效頭孢菌素，對革蘭陰性菌作用強，肌肉注射給藥后生物利用度為100%，殺菌濃度可維持24 h，t1/2為8 h。已有其與四環素類、利福霉素類聯合治療布病的報道［10］。

1.2 抑菌類

1.2.1 四環素類 強力霉素、多西環素是半合成的四環素類廣譜抗生素，對革蘭陰性和陽性菌均有活性，其主要作用機制是通過與細菌核糖體30S亞基的A位置結合，阻止氨基酰－tRNA在該位置上的聯結，從而抑制肽鏈的增長，抑制蛋白質的合成;還可以改變細菌細胞膜的通透性，使細胞內的核苷酸及其他重要成分漏出，抑制細菌DNA復制，從而起到抗菌作用。對羊、牛、豬3種布氏桿菌均有較強的抑菌作用，其抑菌強度明顯優于鏈霉素［11］。其缺點是對慢性期布氏桿菌易產生耐藥而導致治療失敗，不良反應為胃腸道反應、過敏以及肝損害等。

1.2.2 氨基糖甙類 該類藥物作用機制是通過抑制細菌蛋白質合成，使細菌細胞膜通透性增加而導致一些重要生理物質外漏，引起細菌死亡。臨床常用的是鏈霉素，但鏈霉素導致的耳毒性、腎毒性和神經肌肉接頭阻滯作用，使該類藥物在臨床使用上受到很大的限制。

1.2.3 磺胺類 磺胺藥的化學結構與對氨苯甲酸 (PABA)類似［12］，能與PABA競爭性作用于細菌體內的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA作為原料合成細菌所需的四氫葉酸，進而抑制細菌蛋白質的合成而起抗菌作用。近年來有學者試驗了不同類型的藥物，王大力等［13］對阿奇霉素、妥布霉素等新型抗生素的體外藥敏試驗取得了較好的效果，提出對于難治性布病可以考慮采用與新型抗生素聯合用藥。

筆者總結了1991—2011年我國CNKI中可查詢的布病藥物治療的相關文獻16篇，初步分析了各文獻報道的布病藥物治療的情況 (見表1):使用2種及以上抗菌藥物聯合治療布病的文獻報道占87.5%(14/16)，12.5%(2/16)的文獻報道中使用單一一種抗菌藥物 (均為氟喹諾酮類)聯合輔助用藥 (甘利欣、胸腺肽)治療。有四環素類與利福霉素類、氨基糖甙類、磺胺類、鏈霉素類和喹諾酮類聯合治療的報道，其中四環素類與利福霉素類聯合治療比例最高，占42.86%。有利福霉素類與四環素類、喹諾酮類、氨基糖甙類和磺胺類聯合治療的報道，但文獻報道集中在2008年以前，且均為1篇。2008年后開始廣泛關注氟喹諾酮類在臨床治療布病的使用和療效，無論是單一用藥，還是與四環素類聯合治療，均有文獻報道。在經典治療原則中所建議的四環素聯合鏈霉素目前臨床使用率明顯下降，并有文獻報道其療效明顯下降［9－10，13］。而1986年世界糧農組織 (Food and Agriculture Organization)和世界衛生組織 (WHO)布病專家委員會推薦使用的多西環素(0.2 g/d)聯合利福平 (600～900 mg/d)的治療方案得到了廣泛的應用和認可，有文獻報道在此基礎上聯合頭孢三嗪治療布病［10］，結果顯示該聯合治療療效體現為臨床癥狀消失快，在強化期即可基本痊愈，完成療程后痊愈率達98.68%，復發率僅為1.31%，療效明顯優于鏈霉素聯合四環素 (72%)，且毒副作用小。

我院自2007年開始使用美滿霉素、利福噴酊和頭孢三嗪聯合治療布病患者59例，復發率為1.69%。2011年治療布氏桿菌脊椎炎患者2例 (均采用內科保守治療，無外科手術干預)，效果較滿意 (癥狀明顯改善，腰椎影像明顯好轉)。

表1 1991—2011年CNKI中可查詢的布病藥物治療文獻統計Table 1 The statistical analysis of literatures about Brucellosis treatment in CNKI from 1991 to 2011

2 輔助用藥類

布病不僅是一種微生物感染導致的感染性疾病，變態反應導致的機體免疫損傷也是該病的一個重要發病機制。針對廣泛使用抗菌藥物治療后仍存在難治性發熱、長期大量使用抗菌藥物后導致肝功能受損等情況，臨床上已開始重視甘利欣、復方甘草酸苷、丹參等輔助用藥的治療作用。并且隨著現代免疫學的發展，國內也開展了免疫調節劑如胸腺肽、免疫核糖核酸、白介素和干擾素等的療效觀察。

2.1 甘利欣［14－16］又名甘草酸二銨，是甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的與皮質醇類似的非特異性抗炎作用，可減少肝細胞的水腫、壞死，抑制肥大細胞釋放組織胺、抑花生四烯酸和前列腺素E2，使過敏型慢物質生成減少而產生抗過敏作用;保護肝細胞膜和溶酶體膜結構，改善肝功能。加用甘草酸二銨治療本病，對已有的肝功能損害可起到保護作用，可預防利福平引起的藥物性肝功能損害。

2.2 復方甘草酸苷 (片劑) 主要成分是β體甘草酸、甘氨酸和蛋氨酸［17－18］。最主要的活性成分甘草酸在體內經β－葡糖醛酸酶作用，代謝掉2個分子的葡糖醛酸，成為甘草次酸后發揮其藥理作用，至今被確認的藥理、藥效作用有以下幾個方面:(1)保護肝細胞膜，使變形肝細胞恢復，未受損傷的肝細胞得到保護，促進肝細胞再生;(2)抗炎作用，主要通過抑制磷脂酶A2的活性而發揮抗炎作用，使炎性遞質 (前列腺素、白三烯等)無法產生;(3)類固醇樣作用，甘草酸對肝臟內的類固醇激素代謝酶有強親和力，從而減緩了類固醇的代謝速度，發揮其類固醇樣作用;(4)免疫調節作用，甘草酸具有免疫細胞活化調節作用，增強胸腺外淋巴細胞分化，誘導干擾素發揮作用;(5)抑制病毒增加、滅活病毒作用。

2.3 丹參［19］能增加網狀內皮系統的吞噬作用和調理素活性，促進免疫活性物質的降解和清除，減輕免疫損傷;丹參作為天然抗氧化劑，可保護心、肝、腎、腦等細胞膜和線粒體的完整性和通透性，清除有細胞毒性的氧自由基;丹參還具有改善微遁環、抗血小板聚集和血栓形成作用，使血液黏度下降。2.4 胸腺肽［20］作用于機體的免疫器官，能調節D輔助細胞和D抑制細胞的功能，具有良好的雙向調節作用。故能改善慢性布病患者機體的超敏狀態，提高吞噬細胞的功能，因而有利于對細胞內寄生菌的清除，并能打破肉芽腫的封閉狀態，增加了抗菌藥物對病原菌的作用機會。

3 外科適應證的掌握及選擇

布氏桿菌脊椎炎目前在臨床上已逐漸增多，但因其容易誤診而導致嚴重后果，其診斷和治療仍然是具有挑戰性的難題。

目前公認的需采用手術治療的指征是［21－23］:經藥物治療1個療程癥狀不見好轉且具有下列表現:(1)椎旁膿腫或腰大肌膿腫;(2)椎間盤破壞;(3)脊柱不穩定;(4)脊髓或神經根受壓;(5)伴有其他細菌混合感染。

手術方式依據脊柱結核病灶清除術，實施布氏桿菌性脊椎炎病灶清除術，手術途徑則視病灶部位而定。手術內容包括:清除炎性肉芽組織、膿腫、壞死間盤及破壞的軟骨面，解除脊髓或神經根受壓原因，穩定脊柱結構。有文獻報道前路內固定是布氏桿菌性脊椎炎安全有效的手術方法。術中病灶清除后應投放敏感抗生素，且術后的藥物治療與局部制動不容忽視。

我院接診的2例布氏桿菌脊椎炎患者均未采取外科手術干預，采用內科藥物聯合治療方案 (美滿霉素，利福噴酊和羅氏芬三聯)，每個療程8周，目前均已完成2個療程治療，腰部癥狀明顯改善，腰椎影像明顯好轉。

4 我國傳統醫學在布病治療中的作用

我國傳統醫學中中醫辨證在慢性布病治療中一直發揮著重要作用，根據中醫辨證施治的原則將患者分型［24－25］，如濕熱雍遏型，濕濁痹著型，氣虛血瘀型，陰虛內熱型，氣陰兩虛型，腎陽虛損型等，予以昆明山海棠片［26］、加味四逆散［27］、脫敏、活血化瘀中草藥和熏蒸中藥等治療方案及方法［28－29］，治愈及好轉率均在85%以上。

蒙醫在布病的治療中也開始與西醫結合［30］，遵循西醫辨病治標，蒙醫辨證治本的原則，在慢性布病這一世界性治療難題上發揮了重要作用。

5 支持治療

在急性和慢性活動期的治療過程中，患者常因長期發熱、骨關節疼痛等備受折磨，處于長期消耗狀態，在臨床工作中支持療法也逐漸受到重視，如予以氨基酸注射液、維生素B1、維生素C等對癥支持治療，有利于患者的早日康復。

綜上所述，布病患者如何獲得正規、及時、有效的治療，如何面對慢性期治療的長期性和艱巨性仍是目前臨床上的難題。目前我國布病的診斷是兼顧流行病學史、臨床癥狀和實驗室布氏桿菌抗體和/或病原分離等多方面進行診斷，確診患者的混雜因素較為復雜。在治療方面，由于缺乏統一管理的多中心藥物治療數據、缺乏統一安慰劑和對照組的藥物治療數據，布病的藥物治療方案也呈現多樣化。筆者認為，布病的化學治療所應遵循的藥物組合原則、藥物劑量、治療療程和療效評價，仍有待權威醫療機構出臺相應可行性、可操作性較強的規范，以期做到早診斷、早治療及規范治療，健全療效評價體系，使廣大臨床工作者有章可循，廣大布病患者早日康復。

1 司瑞，徐志凱.布魯氏菌病國內研究進展［J］.地方病通報，2006，21(5):80－82．

2 尚德秋，殷繼明.布魯氏菌病//賀連印，許熾熛.熱帶醫學［M］．2版，2004:474－479．

3 青海省衛生防疫站地方病科.水解素治療慢性期布氏桿菌病的初步評價 ［J］.青海衛生，1975，23(3):28－29．

4 田錦玲，錢龍江，張明文，等.以高劑量左氧氟沙星為基礎的方案治療急性布氏桿菌病療效研究［J］.中國民族民間醫藥，2009，17(16):121．

5 錢龍江，郭建軍，左益華.左氧氟沙星聯合多西環素治療急性布氏桿菌病42例 ［J］.醫藥導報，2009，28(3):331－332．

6 錢龍江，郭建軍，趙俊峰，等.左氧氟沙星聯合強力霉素治療急性布氏桿菌病療效［J］.中國熱帶醫學，2008，8(12):2135－2136．

7 王武燕，尚全林，譚眾舉.用利福平和強力霉素治療急性期和亞急性期布魯氏菌病42例療效報告 ［J］.地方病通報，1992，6(2):111－112．

8 曲長春，武坤莎，錢起龍，等.利福霉素鈉聯合多西環素治療急性布氏桿菌病療效觀察［J］.傳染病信息，2006，19(4):214－216．

9 柴植人，張國俠，李福興，等.利福噴汀治療急性布魯氏菌病療效觀察 ［J］.中國地方病通報，2002，21(5):406．

10 安汝輝，喬兆寶，郭康樂.三藥聯用治療急性期布魯氏菌病效果觀察 ［J］.中國地方病學雜志，2002，21(4):336．

11 任仲軒.強力霉素加利福平與強力霉素加鏈霉素治療人布氏桿菌病的隨機雙盲對照研究 ［J］.國外流行病學傳染病學雜志，1993，19(1):48－49．

12 劉麗萍.TMP_SMZ治療布魯氏桿菌腦膜炎 ［J］.國外醫學 (流行病學傳染病學分冊)，1989，15(6):141．

13 劉東立，左樹春，任斌強，等.抗菌藥物聯合應用治療布魯氏菌病效果觀察［J］.疾病監測，2008，23(5):291－292．

14 連小娟，翟相虹.甘草酸二銨治療急性布氏桿菌病肝功能異常療效觀察［J］.中國現代藥物應用，2010，4(17):110－111．

15 劉衛華，宋立新，杜美蘭.甘利欣加氟喹諾酮治療急性布魯氏菌病臨床觀察［J］.中國地方病學雜志，2003，22(5):404．

16 李福興，劉衛華，杜美蘭，等.甘利欣在布魯氏菌病患者難治性發熱中的應用［J］.中國地方病學雜志，2003，22(4):360－361．

17 范榮，唐天弼，劉琪琛，等.復方甘草酸苷聯合左氧氟沙星及多西環素治療慢性布氏桿菌病的臨床觀察 ［J］.中國藥房，2011，22(12):1081－1082．

18 連小娟.復方甘草酸苷治療急性布氏桿菌病療效觀察［J］.中國現代醫生，2010，48(24):111，152．

19 吳改娥，李小玲.復方丹參聯合利福平、多西環素治療布氏桿菌病療效分析［J］.中國人獸共患病學報，2008，24(7):688．

20 張國俠，柴植人，馬英華.胸腺肽合并氧氟沙星治療慢性活動型布魯氏菌病療效分析［J］.中國地方病學雜志，2001，20(3):142．

21 戴力揚.脊柱化膿性骨髓炎手術治療的新概念［J］.上海交通大學學報 (醫學版)，2008，28(10):1208－1210．

22 楊新明，石蔚，杜雅坤，等.布氏桿菌性脊柱炎臨床影像學表現及外科治療［J］.中國矯形外科雜志，2007，15(19):1463－1466．

23 楊新明，石蔚，陰彥林，等.布氏桿菌性脊柱炎流行病學調查和臨床藥物治療的相關研究［J］.實用醫學雜志，2008，24(9):1632－1634．

24 宮愛民，柴植人，郭文勤，等.淺談布魯氏菌病的中醫辨證論治［J］.國際流行病學傳染病學雜志，2007，34(6):430．

25 高鳳樓，李瑛，王炳余，等.慢性布魯氏菌病中醫分型及臨床效果觀察 ［J］.1989，4(2):75－79．

26 孕進元.昆明山海棠片治療慢性布魯氏菌病療效觀察［J］.地方病通報，1989，4(2):80－81．

27 張海紅，狄新彥，陳素玲，等.磷酸氯喹和加味四逆散聯合用藥治療慢性布魯氏菌病骨關節疼痛療效分析 ［J］.現代預防醫學，2007，34(11):2181－2183．

28 生永夫，趙功成，胡素華.中西醫結合治療慢性布魯氏菌病臨床觀察 ［J］ .1993，12(3):88－90．

29 王秀玲，巴德瑪，關建平，等.中藥熏蒸輔助治療骨關節型布魯氏菌病48例報告 ［J］.地方病通報，2008，23(5):96－97．

30 巴圖斯琴，格根哈斯，額日敦格日樂.蒙西醫結合治療布魯氏菌病1043例臨床研究［J］.中國民族醫藥雜志，2002，8(3):13－14．