伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病有效性和安全性觀察

雷媚，趙洪國，楊頡

（青島大學醫學院附屬醫院血液科，山東 青島 266003）

慢性粒細胞白血病（CML）是一種起源于多能造血干細胞的血液系統惡性疾病，90%以上CML病人白血病細胞中有恒定的、特征性的Ph染色體，其中絕大多數為典型t（9；22）（q34；q11），少數病人可有變異易位（包括簡單變異易位和復雜易位）［1］。典型異位者形成BCR－ABL融合基因，此致病基因可以通過轉錄等過程產生融合蛋白P210，后者具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細胞增殖，導致白血病的發生。伊馬替尼主要通過抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特異性地抑制BCR－ABL細胞的增殖，實現分子靶向治療的目標。2005年12月—2010年10月，我科應用伊馬替尼治療CML病人51例，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

CML病人51例，男28例，女23例；年齡3～70歲，中位年齡42歲。其中慢性期（CP）46例，加速期（AP）3例，急變期（BP）2例。確診至服用伊馬替尼的中位時間為3個月（0～60個月）。其中36例病人伊馬替尼治療前用過羥基脲和（或）干擾素治療。CML的診斷和分期標準參照文獻［2］。

1.2 治療方法

伊馬替尼初始劑量：CP病人400 mg／d（1例3歲病人應用100 mg／d），AP和BP病人600 mg／d，持續口服，治療過程中根據病人血常規和藥物不良反應嚴重程度及時調整藥物劑量或暫時停藥。劑量調整方法參見文獻［3］。治療期間，每周檢查血常規，每1～3個月復查血液生化指標，第3、6、12、18個月復查骨髓細胞形態學和染色體核型，并行BCRABL定量檢測。

1.3 有效性評估

完全血液學緩解（CHR）：外周血 WBC＜10×109／L，Ph＜300×109／L，WBC分類正常，無幼稚粒細胞，無髓外白血病浸潤，維持4周。完全細胞遺傳學緩解（CCy R）：至少檢查20個核分裂象，Ph＋細胞為0；部分細胞遺傳學緩解（PCy R）：Ph＋細胞為1%～35%；次要細胞遺傳學緩解（Minor CR）：Ph＋細胞36%～65%；微小細胞遺傳學緩解（Mini mal CR）：Ph＋細胞66%～95%。完全分子遺傳學緩解（CMo R）：BCR－ABL的 RT－PCR陰性。

1.4 安全性評估

根據國家癌癥研究所－美國國家衛生局（NCI／NI H）毒性標準分級［4］，確定病人的血液學以及非血液學不良反應。

2 結 果

2.1 伊馬替尼治療CML的效果

2.1.1 伊馬替尼治療CML－CP的效果 CML－CP病人應用伊馬替尼治療3個月時97.8%（45／46）獲得CHR；用藥1年后，79.4%（27／34）獲得 CCy R，5.9%（2／34）獲得 PCy R，2.9%（1／34）獲得 Minor CR，5.9%（2／34）獲得 Mini mal CR，2例（5.9%）未獲得遺傳學反應。未獲得遺傳學緩解的2例病人中1例因用藥后出現嚴重血液學不良反應，不能耐受，間斷服藥；1例病人依從性差，自行停藥5個月，治療無效死亡。獲得Mini mal CR的2例病人，其中1例加量至600 mg／d后11個月仍未獲得CCy R，在繼續治療中；另外1例應用格列衛400 mg／d治療，用藥19個月后病人進入AP，將格列衛加量至600 mg／d，治療2個月無效死亡，總病程31個月。獲得Minor CR的1例病人，加量至600 mg／d后7個月獲得CCy R。29.4%（10／34）獲得CMo R。

CML－CP病人應用伊馬替尼治療1、2、3年總生存率分別為100.0%、97.0%和91.6%，1、2、3年疾病無進展生存率（PFS）分別為100.0%、85.3%和73.1%。1例病人伊馬替尼400 mg／d治療后第3年遺傳學及分子學復發，加量至600 mg／d，加量后5個月時未獲得遺傳學和分子學緩解，在繼續治療中；1例服用伊馬替尼400 mg／d病人17個月后出現遺傳學復發，加量至600 mg／d，加量后3個月獲得再次遺傳學緩解，此病人伊馬替尼加量后第39個月出現47，XY，＋Y［1］／46，XY。

2.1.2 伊馬替尼治療CML－AP病人的效果 AP病人3例，2例獲得CHR，獲得CHR的時間分別為2、3個月；1例獲得 CCy R，1例獲得PCy R，獲得CCy R的時間為1年。1例病人服用伊馬替尼8個月時進入BP，2個月后死亡，總病程為10個月。

2.1.3 伊馬替尼治療CML－BP病人的效果 BP病人2例，1例進展為急性淋巴細胞白血病，格列衛600 mg／d聯合多療程化療，治療無效死亡，總病程為9個月。1例進展為急性粒細胞白血病，伊馬替尼600 mg／d聯合多療程化療，治療無效死亡，總病程為15個月。2例BP病人均未獲得血液學、遺傳學緩解。

2.2 不良反應

2.2.1 血液學不良反應 主要為白細胞和血小板減少，所有病人接受伊馬替尼治療后均有不同程度的白細胞和（或）血小板減少，多發生于用藥后2～3周。5例病人服用伊馬替尼后，因出現嚴重血液學不良反應，減量治療。

2.2.2 非血液學不良反應 主要表現為水腫，惡心，皮疹，骨、關節、肌肉痛，頭暈。其中最常見者為水腫35例（68.6%），尤以眼瞼水腫為重；惡心30例（58.9%），骨、關節、肌肉痛16例（31.4%），頭暈4例（7.8%），皮疹5例（9.8%）。1例AP期病人服用伊馬替尼600 mg／d，出現全身廣泛嚴重皮疹，停藥1周后皮疹消退，后再用伊馬替尼時又出現嚴重皮疹，最終改為達希納治療后皮疹消退。

3 討 論

目前，CML的主要治療方法為羥基脲、干擾素、伊馬替尼治療以及異基因造血干細胞移植。羥基脲治療只能緩解癥狀，不能使病人獲得細胞遺傳學及分子學效果，不能延緩疾病進展；干擾素可使部分病人獲得血液學、細胞遺傳學緩解，但比例很低；造血干細胞移植曾被認為是治愈慢性粒細胞白血病的惟一途徑，但風險較大，花費高，并發癥多。伊馬替尼作為新型的治療CML的靶點藥物，2001年開始用于臨床后取得了滿意的效果。

干擾素和STI571的國際隨機研究（IRIS）7年數據顯示，隨訪累積的CML主要細胞遺傳學反應率和CCy R率分別為89%和82%；主要分子反應率為85%～90%；7年的總體生存率為86%，無疾病進展生存率為81%，未進展至加速期或急變期率為93%［4］。O＇BRIEN 等［5］研究顯示，接受伊馬替尼治療的病人12個月時累積獲得的CHR達到96%，60個月達到98%；12個月時累積獲得的CCy R率達到69%，60個月達到87%，病人預期5年生存率達到89%。基于此項研究美國國家癌癥綜合治療網絡（NCCN）將伊馬替尼列為Ph＋CML病人的一線治療藥物。本文的研究結果顯示，CML－CP病人應用伊馬替尼治療3個月時97.8%（45／46）獲得CHR；用藥1年后，79.4%獲得CCy R，5.9%獲得PCy R，2.9%獲得Minor CR，共有5.9%獲得Mini mal CR，29.4%獲得CMo R，與國內外的研究結果相似。未獲得遺傳學緩解的2例病人，其中1例因用藥后出現嚴重血液學不良反應，不能耐受，間斷服藥；1例病人依從性差，自行停藥5個月，治療無效死亡。該2例病人的效果較差，與病人體內血藥濃度不穩定有關，說明規律用藥、維持較穩定的血藥濃度，是保證臨床效果的關鍵因素。1例CP病人給予伊馬替尼400 mg／d治療12個月時獲得Minor CR，加量至600 mg／d后7個月獲得CCy R，說明藥物的臨床效果與藥物劑量有關。2例CP病人分別于獲得遺傳學緩解后13、25個月時出現遺傳學復發，考慮與繼發耐藥有關。伊馬替尼耐藥最常見的原因是BCRABL激酶域點突變，這些突變導致激酶域氨基酸的置換，并阻止或減弱伊馬替尼與BCR－ABL激酶結合使之不能發揮藥效。此外，BCR－ABL基因組的擴增、藥物內流或外流轉運蛋白的改變以及BCRABL獨立的機制，也都在耐藥的發展過程中起著不同的作用［4］。病人在治療達Ph染色體陰性甚至達CCy R后，仍需要繼續服用伊馬替尼治療，同時可用RT－PCR監測BCR－ABL mRNA的水平及病情變化，從而達到更有效治療CML和預防耐藥發生的目的［6］。本文1例將伊馬替尼加量至600 mg／d后3個月再次獲得遺傳學緩解，證明加大劑量能夠改善病人的耐藥性，但有一定的個體差異。遺傳學復發的病人可考慮換用二代藥物或者異基因造血干細胞移植。

本文研究中，有1例兒童病人1歲時確診為CMLCP期，服用伊馬替尼100 mg／d，12個月時獲得CCy R，用藥時間2年，現仍處于細胞遺傳學緩解中。此例病兒應用伊馬替尼取得良好效果，證明了小劑量伊馬替尼治療CML病兒有效、安全，同時對異基因造血干細胞移植的治療地位提出了挑戰。以往的觀點認為，年齡＜16歲的兒童病人應首選異基因造血干細胞移植，考慮到后者相關的并發癥較多，風險大，對于兒童病人應該首選哪種治療方案，有待于進一步的臨床研究。

國際臨床試驗結果顯示，伊馬替尼對CML病人AP期和BP期的血液學有效率分別為69%～91%和49%～70%，AP期病人預計4年OS率為53%，顯著長于歷史對照；BP期病人預計1年和2年OS率分別為32%和18%［7］。本研究中AP期病人3例，2例獲得CHR，獲得CHR的時間分別為2、3個月；1例獲得CCy R，1例獲得PCy R，獲得CCy R的時間為1年；BP期病人2例，伊馬替尼聯合多療程化療治療效果不好，分別于確診后9、15個月死亡。AP期及BP期病人應用伊馬替尼治療的臨床效果與CP期相比較差，病人生存期短，預后差；伊馬替尼治療CML－BP病人雖然近期效果明顯，但遠期效果并不理想，可能與其對靜止期的BCR－ABL陽性細胞無作用，因此不能根除惡性克隆，導致復發有關。如何使CML的AP期和BP期病人獲得較好臨床效果，能否在伊馬替尼治療基礎上聯合異基因造血干細胞移植，有待于進一步研究。

伊馬替尼的主要不良反應為造血功能受抑制，表現為白細胞和血小板在短時間內明顯下降，甚至出現Ⅲ級白細胞、血小板減少。繆華偉等［8］報道，NCI標準3或4級的白細胞減少和血小板減少的發生率分別為23.7%和19.9%，在治療CML晚期病人時較為嚴重。本研究中所有病人接受伊馬替尼治療后均有不同程度的白細胞和血小板減少，多發生于用藥后2～3周；應用伊馬替尼400 mg／d，病人不良反應較輕，往往能夠耐受或者自行消失；服用伊馬替尼600 mg／d的病人中，1例出現全身嚴重廣泛皮疹，改為二代達希納治療后好轉，1例出現嚴重血液學不良反應，減量后好轉，說明隨著伊馬替尼劑量的增加，其不良反應的嚴重程度可能也會升高。血液不良反應的發生主要與病人體內具有較高的白血病負荷和較少的正常造血克隆有關。此外，伊馬替尼抑制正常造血祖細胞的生長、分化和動員也是導致血液學不良反應的另一原因［8］。對于伊馬替尼不能耐受的病人，應加強對癥支持治療，以期獲得較好的效果。

綜上所述，伊馬替尼治療可以使CML－CP病人獲得較高的血液學和細胞遺傳學緩解率，延長病人的生存時間，因此對于新確診的CML－CP病人，應將伊馬替尼作為一線用藥。但是其對CML－AP和CML－BP病人效果不理想，有待于進一步探討和研究更加有效的治療方案。

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