兩性霉素B治療惡性血液病合并肺部真菌感染患者62例臨床觀察

張曉麗 許惠麗

兩性霉素B治療惡性血液病合并肺部真菌感染患者62例臨床觀察

張曉麗 許惠麗

目的觀察兩性霉素B治療惡性血液病合并肺部真菌感染患者的療效及不良反應。方法62例惡性血液病合并肺部真菌感染患者應用兩性霉素B治療14～60 d,觀察療效及不良反應發生情況。結果患者總有效率為80.6%(50/62),不良反應中低血鉀發生率為59.7%(37/62),外周靜脈炎發生率為34.5%(20/58),腎功能損傷發生率為16.1%(10/62),肝功能損傷發生率為12.9%(8/62),寒戰發熱發生率為3.2%(2/62),無一例惡性事件發生。結論兩性霉素B治療惡性血液病合并肺部真菌感染療效確切、價廉,不良反應患者可以耐受,以低血鉀及外周靜脈炎為主,肝腎功能損傷發生率低并且與藥物劑量相關。

惡性血液病；兩性霉素B；肺部真菌感染

惡性血液病患者因化療后粒細胞缺乏、機體免疫力低下等易合并感染,在廣譜抗生素應用后易合并真菌感染,以肺部常見。目前臨床上常用的抗真菌藥物是氟康唑、兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈等,兩性霉素B具有抗真菌譜廣、療效確切、價廉的優點。本文觀察了本院2010年8月～2015年11月惡性血液病合并肺部真菌感染應用國產兩性霉素B治療患者62例,觀察其療效及不良反應,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2010年8月～2015年11月收治的62例住院患者診斷標準符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》,其中初治急性白血病48例,骨髓增生異常綜合征-RAEBⅡ6例,非霍奇金淋巴瘤6例,多發性骨髓瘤2例。男36例,女26例,年齡16～72歲,中位年齡54歲。均符合(血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)［1］診斷標準,分為確診、臨床診斷和擬診3個級別。所有患者均處于化療后骨髓抑制期,無肝腎功能異常,以發熱、咳嗽、咳痰為主要表現,10例出現胸痛、胸悶。患者胸部CT呈多發斑片狀或靠近胸膜單個或多個結節狀病變,其中5例見暈輪征,2例見新月征。8例痰培養為光滑念珠菌,4例痰培養為克柔念珠菌。8例半乳甘露聚糖(GM)試驗陽性,30例1,3-β-D-葡聚糖(G)試驗陽性。1例確診為真菌血癥,臨床診斷35例,擬診26例。

1.2 治療方法 患者均采用國產兩性霉素B針,初始劑量為5mg/d,加入5%葡萄糖注射液50ml中避光靜脈泵入,持續6 h。用藥前給予2.5～5.0mg地塞米松針預防寒戰發熱,以后兩性霉素B增加5～10mg/d,最小量25mg/d,最大量40mg/d,達患者個體最大量后地塞米松針減停。其中＞65歲患者最大量用至30mg/d。若為混合感染的患者聯合應用其他抗細菌或及抗病毒藥物。口服氯化鉀3 g/d預防低血鉀癥。根據患者呼吸道癥狀、體溫、血常規、胸部CT等綜合情況,療程14～60 d。

1.3 觀察指標 每間隔5～7 d復查肝腎功能電解質血糖,隔日或每周至少查2次血常規,10～14 d復查肺部CT,酌情復查血培養、痰培養,記錄患者應用期間出現的不良反應。按WHO藥物不良反應的程度,Ⅲ～Ⅳ度毒性給予減量或停藥。

1.4 療效判定標準 按照衛計委2004年頒發的抗菌藥物臨床研究指導原則進行評估。臨床療效分為痊愈、顯效、進步和無效。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 有效率 62例患者中24例痊愈、26例顯效、進步8例、無效4例。總有效率為80.6%(50/62)。

2.2 不良反應 口服補鉀預防低鉀的患者在治療7 d后仍有59.7%患者出現不同程度的低鉀血癥,最低降至2.1mmol/L,給予靜脈補鉀后約80.6%患者血鉀恢復正常范圍,仍有19.4%的低血鉀患者在應用兩性霉素B過程中,低血鉀難以糾正(鉀2.7～3.5mmol/L)。停藥后99.0%患者血鉀均較快恢復至正常水平,1例患者低血鉀持續約2個月。8例(12.9%)患者應用國產兩性霉素B治療14 d后出現轉氨酶輕度(AST為主)升高,加用保肝藥物后肝功能恢復至正常。10例(16.1%)患者在兩性霉素B劑量增加至40mg/d后,應用14 d后尿素氮升高(尿素氮最高16.2mmol/L),其中2例患者血肌酐進行性升高(肌酐最高達167 μmol/L),減量至25mg/d后,同時加用碳酸氫鈉針堿化尿液治療,血肌酐均降至正常,尿素氮下降至＜10.0mmol/L。兩性霉素B劑量≤30mg/d者未出現肝腎功能損傷。2例(3.2%)患者在用藥過程中出現寒戰發熱,體溫在39.0℃左右,在排除其他因素引起的發熱后,給予地塞米松增至5mg,體溫恢復正常,之后減慢滴速應用未出現寒戰發熱。4例(6.5%)患者有惡心、食欲下降胃腸道癥狀,對癥治療后減輕。6例出現上腹部燒灼感、腹脹,考慮與口服補鉀藥物有關。用藥前后比較心電圖無異常改變。經外周靜脈輸液者58例,其中20例(34.5%)患者出現外周靜脈炎。8例患者出現血糖升高,停用地塞米松后血糖恢復至用藥前水平,考慮與地塞米松應用有關。

3 討論

惡性血液病由于化療后粒細胞缺乏、包含糖皮質激素藥物方案化療、靜脈置管、廣譜抗生素應用、機體免疫力下降等因素,真菌感染發生率高［2］。因真菌感染的臨床表現缺乏特異性,真菌培養陽性率較低,肺部影像學不典型,不易早期診斷,另外血液病患者血小板減少或凝血機制異常,行肺部穿刺活檢風險大,肺部真菌感染以臨床診斷及擬診為主,患者一旦并發真菌感染,進展迅速,危險程度高,若治療不及時死亡率較高。Morrell等［3］報道早期抗真菌治療可極大改善患者預后。臨床醫師治療真菌感染以經驗為主,有條件者行搶先治療。兩性霉素B對多數深部真菌有良好的抗菌和殺菌作用,是當前治療深部真菌感染的金標準。它為非白色念珠菌敏感的多烯類抗真菌藥物,通過與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合,損傷細胞膜的通透性,導致胞內重要物質外漏,從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長,同時它嵌入細胞膜的脂質雙層結構中,改變了膜的結構及膜的流動性以及膜蛋白的位置及功能,發揮殺菌作用［4］。因此應用兩性霉素B期間患者易出現低血鉀癥。兩性霉素B起始應用劑量為1～5mg/d,避光,持續6 h,以后逐漸增至0.6～0.7mg/(kg·d),半衰期約為24 h。它最嚴重的并發癥是腎功能不全,但具有劑量依賴性且是可逆的,減少藥物用量,增加腎灌注,少量應用利尿劑及堿化尿液,避免同時使用其他腎損害藥物,可減少腎功能不全的發生［5］。佟紅艷等［6］報道國產兩性霉素B與脂質體兩性霉素B在療效與安全性方面無統計學差異。牛曉敏等［7］研究發現兩性霉素B維持劑量25～30mg/d臨床療效不低于維持劑量50～60mg/d,不良反應少。仵菲斐等［2］研究報道兩性霉素B治療惡性血液病合并肺部侵襲性真菌感染療效與伊曲康唑相當。

本研究中應用國產兩性霉素B治療肺部真菌感染總有效率為80.6%。低鉀血癥的發生率高,即使口服補鉀預防治療,仍有59.7%患者出現不同程度的低血鉀,少數患者低血鉀難以糾正,停藥后需監測電解質。患者肝腎功能損傷與兩性霉素B劑量有關,在25～30mg/d應用時較安全,減慢滴速可減少寒戰發熱發生率。因此兩性霉素B治療肺部真菌感染療效確切,不良反應患者可耐受,以低血鉀、外周靜脈炎為主,肝腎功能損害輕,其他不良反應少。因患者長期化療,外周血管易損傷,應用兩性霉素B時靜脈炎發生率較高,建議患者化療時中心靜脈置管或穿刺置入中心靜脈導管輸液。與其他抗真菌藥物相比較,兩性霉素B價格低廉,療效確切,不良反應在患者可耐受范圍內,若治療無禁忌證,對于低收入家庭患者來說,在發生深部真菌感染時選用兩性霉素B為理想的選擇。

［1］中華內科雜志編委會.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(草案).中華內科雜志,2007,44(7):554-556.

［2］仵菲斐,孫慧,甘思林,等.惡性血液病合并侵襲性真菌感染76例臨床觀察.中華內科雜志,2013,52(3):218-220.

［3］Morrell M,Fraser VJ,Kollef MH.Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:a potential risk factor for hospital mortality.Antimicrob Agents Chemother,2005,49(9):3640-3645.

［4］柴俊月,魏娜,崔婷婷,等.國產兩性霉素B搶先治療血液病患者肺部侵襲性真菌感染的療效與安全性分析.中國真菌學雜志,2010,5(3):144-147.

［5］梁新梅,盧翠梅,馮邦化,等.兩性霉素B治療侵襲性肺部真菌感染的安全性分析.臨床肺科雜志,2013,18(6):1129-1130.

［6］佟紅艷,張鳳娟,肖峰,等.兩性霉素B治療血液病患者粒細胞缺乏合并真菌感染111例臨床分析.中華血液學雜志,2008,29(7):472-475.

［7］牛曉敏,許曉軍,何慧清,等.小劑量兩性霉素B治療惡性血液病侵襲性真菌感染的效果觀察.中國綜合臨床,2013,29(9):919-921.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.13.119

2016-04-20］

467000 河南省平頂山市第一人民醫院血液科