蒽環類藥物心肌毒性機制研究及中醫藥防治進展＊

李泳浩 孫長勇 王永勝 侯 偉 王茂生 審校 楊淑蓮 河北省廊坊市中醫醫院（廊坊065000）

蒽環類藥物，在20世紀60年代應用于臨床，抗腫瘤活性廣泛。其在臨床上多種惡性疾病的治療地位，通常不可替代。臨床研究顯示，與標準劑量相比，每日使用大劑量柔紅霉素（90 mg／m2）進行強化誘導治療，可提高年輕急性髓細胞白血病患者完全緩解率，并可延長總生存期，而以心力衰竭為特點的劑量累積心臟毒性又限制了它的治療劑量。因此，如何減輕蒽環類藥物相關的心臟毒性已成為亟需解決的問題。本文就近年來關于蒽環類藥物致心肌毒性的發病機制及防治研究進展做一綜述。

1 現代醫學研究現狀 目前對蒽環類藥物致心肌毒性的研究，主要集中在對其潛在發病機制的深入分析，其次是通過研究各種措施來防治蒽環類藥物相關的心肌毒性，從而提升患者的化療療效和生活質量。

1.1 蒽環類藥物導致心肌毒性的發病機制 蒽環類藥物導致心肌毒性的機制還不是很清楚，但似乎與其潛在的抗腫瘤活性不同，所以，在不減低抗腫瘤活性的前提下，我們來研究保護心臟的措施，應該是有希望的。眾多的機制已經被提出，包括以下幾個方面：①氧化應激的途徑：首先，蒽環類藥物本身的化學結構容易產生氧自由基，線粒體是損害心肌的靶器官［1］，細胞膜和線粒體膜的損傷引發了后續的級聯反應，包括離子轉運的異常和多種酶的活性減低，從而影響心肌代謝和功能。其次，蒽環類藥物可使內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表達增強，增加過氧化物的產生，參與氧化途徑損傷內皮細胞和心肌細胞［2］。再次，蒽環類藥物很容易和鐵結合，形成的復合物可與心肌細胞DNA結合，從而破壞DNA的結構［3］。②基因表達途徑：蒽環類藥物可下調多種心肌特異性蛋白，直接后果就是導致心肌收縮力下降。③細胞凋亡途徑：目前僅有體外實驗證實阿霉素可以誘導心肌細胞形態學的凋亡表現［4］。

1.2 蒽環類藥物心肌毒性的監測 治療過程中，在心功能損傷出現以前，對早期的心肌損傷進行識別可有利于判斷停藥時機避免過量。相比臨床常用的檢測手段如心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白及心臟超聲左室射血分數，前瞻研究的有力檢測工具包括：①心內膜活檢術。②放射性核素血管顯像術來評估接受蒽環類藥物治療患者的左室收縮功能是比較普遍的方法之一。連續的超聲心動圖射血分數也是監測和評估預后較好的無創方法，雖然他的準確性比不上放射性核素血管顯像術。③正電子發射斷層掃描中（18F－FDG）可評估心肌損傷早期能量代謝異常。④放射性碘芐胍在心臟的積累和清除，分別反映心臟交感神經系統的完整性及其釋放去甲腎上腺素的能力，腎上腺素能去神經支配伴隨蒽環類藥物引起的心肌病發生且出現在射血分數下降以前，可作為評價心肌損傷的早期工具。⑤心血管造影術（111銦標記的抗肌球蛋白單克隆抗體），在蒽環類藥物引起的心肌病中，此抗體的攝取與藥物的累積劑量和左室射血分數成比例關系。以上檢測皆因我國國情和技術的原因很難滿足臨床的普遍需要。新近研究指出在接受蒽環類藥物治療后，患者可出現室壁明顯壓力改變或兒茶酚胺以及血管緊張素等心臟毒性物質增多，從而導致N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平迅速顯著升高［5］，檢測NT－proBNP可能為由于使用蒽環類心臟毒性藥物而出現嚴重不良心血管反應的患者提供一個潛在的觀察窗口。

1.3 蒽環類藥物心肌毒性的防治 多種心肌毒性的預防措施相繼被嘗試，包括以下幾個方面：①限制蒽環類化療藥物的累積劑量。②同步減少具有潛在心肌毒性的化療藥物，如順鉑、環磷酰胺等。③研究新型的阿霉素類似物，如去甲氧柔紅霉素，米托蒽醌等以期減毒、增效，結果增強人意，更好的藥物還有待發現。④不同的給藥途徑，改變劑型，如脂質體柔紅霉素可減少心肌毒性［6］。⑤化療同時聯合心肌保護劑，其中應用較多的是抗氧化藥物，但至今為止，只有右雷佐生已經證明了它的有效性，雖已經引入臨床，但嚴重的骨髓抑制，增加了阿霉素心臟毒性幾率，同時有證據表明，它可能會干擾癌癥治療，所以其臨床應用指征又由美國臨床腫瘤學會化療放療專家小組于1999年修訂及2002年兩次更新，限制了其應用［7］。⑥其他藥物如降脂藥物普羅布考、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑奧美沙坦，他達拉非及造血因子、硝苯地平等，雖為臨床常用藥，然而其減輕蒽環類藥物的心臟毒性作用尚需循證醫學證據。

2 中醫藥防治進展 中醫藥在此領域的研究較多，實驗研究多從減輕脂質過氧化及清除氧自由基為切入點，對抗心肌毒性；其次是通過辨證論治選用中藥，增加冠狀動脈血流量，改善心肌代謝，促進損傷心肌DNA的合成，加速其修復，發揮傳統中醫藥的優勢。近年中醫藥研究進展包括。

2.1 黃芪 黃芪可抗氧化，黃芪總黃酮可提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，減少脂質過氧化物產生，保護生物膜，維持心肌細胞有效的能量代謝。王建智等發現黃芪注射液可保護心臟損傷小鼠的SOD活性，減少丙二醛（MDA）的生成，有效清除體內氧自由基，并阻止氧自由基的級聯反應，可有效地降低阿霉素的心臟毒性［8］。

2.2 黃芩苷 屬黃酮類，作為有效的抗氧化劑，可清除氧自由基，預防氧自由基引起的成纖維細胞的損傷。張永欽等研究發現，預先給予黃芩苷可以保護阿霉素心肌損傷小鼠的SOD和谷胱甘肽過氧化酶（GSH－Px）活性，減少MDA的生成，使內源性氧自由基清除系統的功能增強，減輕自由基對心肌的損傷［9］。

2.3 水飛薊賓 為強抗氧化劑，能夠清除人體內的自由基。王會敏等以阿霉素處理的昆明種小鼠為模型，測定預先給予水飛薊賓的小鼠血清肌酸激酶（CK）、谷草轉氨酶（AST）活性以及心臟 MDA含量變化，顯示：水飛薊賓可拮抗阿霉素所致的CK、AST活性升高，并能降低心臟MDA含量，結果證明水飛薊賓能明顯減少阿霉素誘發的心肌脂質過氧化物的形成，從而顯著減輕其心臟毒性［10］。

2.4 粉防己堿 新近的研究證實了粉防己堿可降低心肌耗氧量，延長心肌的不應期和房室傳導，增加心肌血流量，降低循環后負荷，使血壓下降，同時無反射性心率增快，心輸出量增加同時改善心肌供血，能有效預防小鼠的阿霉素相關心肌毒性［1 1］。

2.5 金圣草黃素 可從江香薷等中藥中提取，為黃酮類化合物，研究發現：金圣草黃素可顯著降低阿霉素誘導的細胞凋亡和細胞死亡，特別是減少細胞內氧自由基含量，降低了阿霉素處理的H9c2細胞上清液中MDA含量，提高SOD和GSH－Px活性至正常水平，而且并不影響阿霉素的抗腫瘤活性［1 2］。

2.6 銀杏葉提取物（EGb761） 應用廣泛，具備良好的抗氧化作用。研究者發現，阿霉素上調小鼠心肌細胞P53基因的表達，干擾Bcl－2家族蛋白的平衡，破壞線粒體膜電位，誘導心肌細胞凋亡、降低其存活率，而銀杏葉提取物預防這種效應，廣泛地解決阿霉素產生的身體和心臟的細胞凋亡指數升高以及生長遲緩［13］。

2.7 參麥注射液 主要成分包括有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等，由古方“參麥飲”劃裁而來。關于參麥注射液防治蒽環類藥物心肌毒性的研究比較多，如安軍海等對102例采用阿霉素為主化療方案的實體瘤患者隨機分為2組，治療組加參麥注射液60～80mL靜滴1～2周，與對照組相比，應用參麥注射液可有效降低阿霉素心肌毒性的發生率，能夠預防和減輕阿霉素引起的急性心臟毒性反應［14］。

3 蒽環類藥物相關心肌病的處理 目前，仍沒有特異療法。一般來講，蒽環類藥物相關的心肌病及心力衰竭對常規的治療缺乏反應，多預后較差［15］。充血性心力衰竭似乎可通過β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑（如依那普利，卡托普利）獲益［16，17］，惡性的心律失常需要處理，心臟移植仍是終末期心臟衰竭的阿霉素心肌病患者的重要選擇［18］。中醫臨證多以益心氣、振心陽、散寒瘀、復血脈為治則，秉承辨證論治，標本兼治的原則。

蒽環類藥物相關的心臟毒性問題限制了其在臨床上的應用，可能的機制包括氧化性應激，心肌特異性基因表達異常及心肌細胞的凋亡，至今為止，仍缺乏安全有效地的檢測和防治手段。NT－pro BNP可能會作為早期標記應用于臨床心肌損害的監測。中醫藥具有潛在優勢，在提高患者的治療效果同時，可減輕蒽環類藥物的心臟毒性，降低治療相關死亡率，保證化療方案順利進行，提高患者的生存質量，但仍須不斷完善，如與蒽環類藥物合用時的給藥劑量以及給藥時機，心肌毒性的臨床檢測指標仍需要進一步的研究，建立科學客觀的臨床應用路徑是將來的發展趨勢。

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