中藥治療癲癇臨床及實驗研究進展

陽正國，肖順瓊

(重慶市永川區中醫院，重慶 402160）

中藥治療癲癇臨床及實驗研究進展

陽正國，肖順瓊

(重慶市永川區中醫院，重慶 402160）

癲癇屬中醫“癇癥”范疇，現將近年來中藥治療癲癇的臨床及實驗研究進展綜述如下。

1 病因病機及治療原則

癲癇的主要病機為風陽痰瘀，蒙閉清竅，壅塞經絡，神明失守。治法主要有熄風化痰法、祛瘀辟濁法、鎮驚安神定志法、補虛法等，還有從痰論治、從瘀論治、從風論治、從肝論治、從腎論治、從脾論治等［1］。

2 中藥復方臨床研究

柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、黃芩、半夏、黨參、桂枝、茯苓、生龍骨、生牡蠣、大黃、生姜等）是仲景用治柴胡證誤下后少陽之邪未解，熱邪內陷，胸滿未除，復增煩驚病證的方劑。閆炳遠［2］用其加減治療因突受驚恐致氣機逆亂、臟腑功能失調而引發的癲癇65例，取得滿意效果。梁震林等［3］在常規抗癲癇藥物治療的基礎上，觀察到加用六味地黃丸后不僅療效增加，而且癲癇患者的腦電圖也有明顯變化。路輝等［4］用中藥癲癇散治療難治性癲癇50例，觀察時間12～24周。結果12周末，顯效22例，有效8例，總有效率60%。16～24周獲類似的結果。癲癇散對全身強直痙攣性發作(GTCS）、失神發作(Abs）和 Lennox-Gastaut Syndrom(LGS）療效更佳，腦電圖(EEG）有明顯改善。治療前后各項實驗室檢查均未見有臨床意義的異常變化，表明癲癇散對各型癲癇發作均有較好效果。馬融等［5］將1090例癲癇患兒隨機分為治療組930例和對照組160例，治療組口服自擬抗癇膠囊，對照組口服魯米那。結果治療組顯效534例，有效241例，效差96例，無效46例，加重13例，總有效率83.33%。對照組顯效64例，有效19例，效差38例，無效29例，加重10例，總有效率51.88%。兩組總有效率比較有極顯著性差異(P＜0.01）。兩組治療后癲癇發作次數及發作持續時間均較治療前顯著減少(P＜0.01），治療后治療組發作次數明顯少于對照組(P＜0.01）。治療組治療后腦電圖復常率54.3%，對照組38.4%，治療組明顯優于對照組(P＜0.01）。鄧文誠［6］采用化痰活血定癇湯(天麻、膽南星、制半夏、竹茹、全蝎、蜈蚣、川芎等）配合西藥治療51例，并設對照組觀察。結果治療組總有效率86%，對照組總有效率61%，兩組有顯著性差異(P＜0.05）。田茸等［7］采用平癇湯(膽南星、僵蠶、天麻、代赭石、石菖蒲、白芍等）治療癲癇62例(原發性癲癇25例，繼發性癲癇37例）觀察2年，完全控制率17.7%，顯效率 30.6%，有效率22.6%，總有效率 71.0%。靳淼等［8］用固本定癇鎮痛合劑加蝎蜈膠囊治療癲癇32例，1年為一療程，1個療程后統計療效。結果近期痊愈8例，有效18例，無效6例，總有效率81.3%。閆登魁［9］用全蝎、蜈蚣、膽南星、川芎等組方治療腦外傷后癲癇37例，1個月為一療程。結果3個療程后，近期治愈19例，有效11例，無效7例，總有效率81.1%。黃毅［10］將135例痰火內閉型癲癇患者隨機分為兩組，治療組68例用清陽癇速康膠囊治療，對照組67例用卡馬西平治療。結果總有效率治療組89.71%、對照組76.11%，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05）。兩組中醫證候評分療效比較有極顯著性差異(P＜0.01），治療組優于對照組。

3 中藥復方實驗研究

謝媛媛等［11］觀察養血清腦顆粒(YXQNG）聯用丙戊酸(VPA）對戊四氮(PTZ）慢性點燃模型大鼠癲癇發作、EEG、認知功能及顳葉、海馬T型Ca2+通道蛋白(Cav3.2）表達的影響。將成年雄性SD大鼠40只按隨機數字表法分為PTZ組、VPA組、VPA+YXQNG組、NS組，每組10只。前3組大鼠腹腔注射PTZ溶液制作慢性點燃模型，VPA組大鼠在注射PTZ前1h給予VPA灌胃;VPA+YXQNG組除給予VPA外，注射PTZ前1.5h給予YXQNG灌胃;NS組腹腔注射生理鹽水，每天1次。8周后觀察各組大鼠的行為學變化、Y型電迷宮檢查大鼠的正確反應率、捕記EEG并應用免疫組化染色檢測顳葉和海馬Cav3.2的表達。結果給藥8周后PTZ組大鼠全部達到完全點燃(連續3天出現Ⅳ級發作或達到Ⅴ級發作），VPA組和VPA+YXQNG組大鼠僅出現0～Ⅱ級發作;Y型電迷宮檢查結果顯示VPA+YXQNG組大鼠正確反應率高于PTZ組，差異有統計學意義(P＜0.05）;EEG結果顯示PTZ組大鼠癲癇發作時EEG有明顯異常放電，總功率高于用藥前，差異有統計學意義(P＜0.05）。VPA組、VPA+YXQNG組大鼠用藥前后EEG總功率的差值均高于PTZ組，差異有統計學意義(P＜0.05）;免疫組化染色結果顯示VPA組、VPA+YXQNG組大鼠顳葉和海馬Cav3.2表達低于PTZ組，VPA+YXQNG組大鼠顳葉和海馬Cav3.2表達低于VPA組，差異均有統計學意義(P＜0.05）。說明YXQNG和VPA聯用能降低癲癇大鼠發作級別、改善認知功能、減少腦部異常放電并降低腦組織Cav3.2水平，有抗癲癇和腦保護作用。王倩等［12］研究加味柴胡龍骨牡蠣湯(柴胡、生龍骨、生牡蠣、黃芩、茯苓、大黃、桂枝、全瓜蔞等）對戊四唑(PTZ）點燃型癲癇大鼠癲癇發作的影響，探討加味柴胡龍骨牡蠣湯抗癲癇作用機制。高、低劑量組加味柴胡龍骨牡蠣湯，2g/kg，1日3次，持續28天。陽性對照組丙戊酸鈉400mg/kg，1日3次，連續28天。正常對照組、模型對照組連續28天、生理鹽水1mL，1日3次。觀察癲癇大鼠體重、驚厥發作級別及持續時間的變化。結果加味柴胡龍骨牡蠣湯使PTZ點燃癲癇大鼠體重增加，驚厥發作級別降低，發作持續時間縮短。表明加味柴胡龍骨牡蠣湯具有良好的抗癲癇作用，而中藥高劑量組與低劑量組比較有顯著性差異，表明加味柴胡龍骨牡蠣湯抗癲癇的作用與劑量成正相關，加味柴胡龍骨牡蠣湯能顯著抑制大鼠戊四唑點燃發作。張麗萍等［13］動態觀察具有調理脾胃氣機作用的草果知母湯(草果、知母、厚樸、半夏、黃芩等）在阻抗癲癇形成中對大鼠大腦海馬區凋亡調控因子p53蛋白表達的影響，分析其抗癇作用的分子生物學途徑。實驗選擇雄性SD大鼠82只，按隨機數字表法分為4組，模型組26只，中藥治療組及西藥治療組各25只，正常對照組6只。模型組及中、西藥治療組均以戊四唑亞驚厥劑量35mg/kg腹腔注射，1日1次，持續4周，誘導癲癇模型。正常對照組同法給予相同劑量的生理鹽水。各組在造模同時即開始給藥，中藥治療組予草果知母湯液(草果、知母、厚樸、半夏、黃芩）5g/(kg·d）灌胃，西藥治療組予苯巴比妥混懸液60mg/(kg·d）灌胃，模型組和正常組胃飼雙蒸水，2mL/(kg·d），1日1次，持續5周。采用Smialowki6級評分法進行行為學觀察(1級，節律性點頭或頭部顫搐;6級，強直性驚厥）。正常對照組在實驗第5周末取材，其他各組分別在實驗第2、3、4、5周末取材。采用免疫組化PV-600二步法標記p53蛋白陽性細胞，比較各組大鼠腦海馬區p53蛋白表達值在癲癇慢性形成過程中的變化。結果進入結果分析78只，模型組、中藥治療組及西藥治療組各24只，正常對照組6只。①癲癇形成不同時間段驚厥等級得分:模型組大鼠1周后逐漸出現癲癇發作，并隨點燃次數不斷增強，至第4周出現6級大發作;中、西藥治療組發作次數和級別明顯降低，最高級別為4級，且兩組間發作級別、次數相比差異無顯著性意義(P＞0.05）。②凋亡調控因子p53蛋白標記的陽性細胞數:至實驗第3、4、5周，模型組大鼠腦海馬區p53蛋白表達數量顯著高于正常對照組(P＜0.05～P＜0.01），中、西藥治療組大鼠腦海馬區p53蛋白表達數量均顯著低于模型組(P＜0.05～P＜0.01），在相同時間段(2、3、4、5周）中、西藥治療組間比較差異均無顯著性意義(P＞0.05）。說明草果知母湯可有效地阻斷癲癇發作，其抗癇作用可能與抑制癲癇形成過程中大鼠腦內凋亡調控因子p53蛋白表達有關。馬融等［14］觀察熄風膠囊(紫河車、郁金、全蝎、僵蠶、天麻、半夏等）治療小兒癲癇強直-陣攣性發作的臨床療效。熄風膠囊治療200例、抗癇膠囊治療100例、魯米那治療100例，觀察其發作頻率、腦電圖的變化。結果熄風膠囊治療組總有效率為93%，顯效率82%，明顯高于抗癇膠囊對照組和魯米那對照組(P＜0.01）。3組治療前后腦電圖改善率均有顯著性差異(P＜0.01），但熄風膠囊治療后與其他兩組比較則無顯著性意義(P＞0.05）。中醫辨證分型療效比較表明，熄風膠囊治療風癇效果較好，驚癇、痰癇次之，瘀血癇效果較差。高良等［15］觀察細胞破壁蠶龍膠囊(僵蠶、地龍、當歸、黃芩、牡蠣、炙甘草等）治療復雜部分性發作癲癇的臨床療效。選擇復雜部分發作性癲癇患者76例，隨機分為2組。治療組38例用細胞破壁蠶龍膠囊3粒，每日3次口服;對照組38例用卡馬西平和苯巴比妥口服治療。2組均4周為一療程，連續治療3個療程，觀察2組臨床療效及治療前后腦電圖變化。結果治療組總有效率86.84%，對照組總有效率39.47%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05）。治療前后腦電圖比較，治療組總有效率84.21%，對照組總有效率36.84%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05）。治療組無明顯毒副作用，對照組27例出現不良反應。說明細胞破壁蠶龍膠囊治療復雜部分發作性癲癇安全有效。裴林等［16］觀察調肝解毒方(僵蠶、牡蠣、黃芩、柴胡、白芍、甘草等）對慢性點燃癲癇大鼠情感行為的影響及其作用機制。腹腔注射印防己毒素制作慢性癲癇模型，將造模成功的60只SD大鼠隨機分為模型組、調肝低量組、調肝高量組、拉莫三嗪組各15只，另設正常組(15只）同期觀察治療60天。治療期間正常組、模型組灌胃10mL/kg生理鹽水，調肝低量組、調肝高量組分別灌胃0.4g/kg、0.8g/kg調肝解毒方混懸液，拉莫三嗪組灌胃0.002g/kg拉莫三嗪混懸液，每天1次。用曠場實驗、抬高迷宮實驗觀察大鼠情感行為改變，并檢測大鼠海馬等腦組織神經肽Y(NPY）的表達。結果與模型組比較，拉莫三嗪組、調肝高量組情感行為學各指標差異均有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01），調肝低量組拒俘反應性評分及開放臂逃避時間差異也有統計學意義(P＜0.05）。與模型組比較，其他各組大鼠腦海馬區、尾殼核NPY蛋白表達均明顯提高(P＜0.05或P＜0.01），拉莫三嗪組、調肝高量組腦海馬各區NPY陽性細胞數均有增加(P ＜0.05或 P ＜0.01），調肝低量組 CA3、DG 區亦有增加(P＜0.01）。說明調肝解毒方可改善慢性點燃癜癇大鼠情感行為異常，并可能與其調節腦組織NPY表達有關。張林挺等［17］研究栝樓桂枝湯治療癲癇的作用機理。選用Wistar大鼠40只，隨機分為正常組、模型組、中藥組和西藥組。用戊四氮(PTZ）點燃動物模型。對后3組分別給予生理鹽水、栝樓桂枝湯和卡馬西平灌胃。采用免疫組化的方法檢測大鼠大腦內的c-fos和c-jun。結果與正常組對比，所有癲癇大鼠大腦內的c-fos和c-jun均升高(P＜0.05）。栝樓桂枝湯能夠降低癲癇的發作等級(P＜0.01），降低癲癇大鼠大腦內c-fos和c-jun(P＜0.05）。說明栝樓桂枝湯可能通過降低癲癇大鼠大腦內的c-fos和c-jun的表達而減輕癲癇的發作，是理想的抗癲癇中藥方劑。陳治水等［18］觀察消痰殺蟲、熄風活血中藥(硝石、制皂礬等）治療癲癇型腦囊蟲病的臨床療效及作用機理。臨床采用隨機、平行、對照方法觀察中藥組、西藥組和中西醫結合組的治療結果。中藥殺滅體外培養的豬囊尾蚴采用豬膽汁培養基方法，中藥抗癲癇作用采用小鼠電驚厥模型、回蘇靈致驚厥和士的寧致驚厥模型。結果中藥組195例治愈率72.3%，阿苯達唑組97例治愈率50.5%，中西醫結合組93例治愈率87.1%(P＜0.01），3組副作用發生率以中藥組為最低。11.1%以上濃度的滅囊靈醇提取物對體外培養的豬囊尾蚴有顯著的殺滅作用，其ED50為5.18%。滅囊靈高低劑量組對3種小鼠癲癇模型均有明顯的抗癲癇作用，說明消痰殺蟲、熄風活血法是治療癲癇型腦囊蟲病的理想治療方法，中藥治療腦囊蟲病的機理與直接殺傷豬囊尾蚴、降低顱內壓和抗癲癇等作用有關。

4 單味中藥及其有效成分實驗研究

苗靜琨等［19］探討石菖蒲成分α-細辛醚的抗癲癇作用。采用MES、MST及Lithium-pilocarpine模型，預先給予不同劑量的α-細辛醚，1日2次，連續28天，記錄發作潛伏期、發作級別及驚厥動物數，對比觀察α-細辛醚在控制3種模型癲癇發作中的療效。結果石菖蒲α-細辛醚能對抗MES、MST模型小鼠及Lithium-pilocarpine模型大鼠的驚厥發作，抗驚厥率分別為40% ～100%、50% ～90%、40% ～80%。能明顯延長MST模型小鼠及Lithium-pilocarpine模型大鼠驚厥發作潛伏期，分別為70～180s和4～15min，并能降低Lithium-pilocarpine模型大鼠驚厥發作級別達1.96。說明石菖蒲α-細辛醚具有確切的抗癲癇作用，是一種廣譜抗癲癇藥。柳朝陽等［20］研究川芎嗪抗癲癇作用的免疫學機制。用腹腔注射戊四氮制作大鼠癲癇模型，致癇前后分組分別給予川芎嗪，觀察大鼠出現癲癇發作的潛伏期及持續時間，采用放射免疫測定法檢測川芎嗪對癲癇大鼠血清中白細胞介素-2(IL-2）、白細胞介素-6(IL-6）和腫瘤壞死因子-α(TNF-α）表達的影響。結果與癲癇模型組相比，致癇前給予川芎嗪組大鼠癲癇發作潛伏期延長、持續時間縮短，差異顯著(P＜0.01）;致癇后給予川芎嗪組上述指標無顯著差異(P＞0.05）。與癲癇模型組相比，致癇前給予川芎嗪組IL-2、IL-6和TNF-α水平明顯降低，差異顯著(P＜0.01）;致癇后給予川芎嗪組上述指標無顯著差異(P＞0.05）。說明川芎嗪抑制癲癇作用機制與降低IL-2、IL-6和TNF-α對免疫-神經網絡的調節有關。韓琳等［21］研究α-細辛腦的抗驚厥、抗癲癇作用機制。預先給予小鼠α-細辛腦腹腔注射，30min后制作癲癇模型，對小鼠腦部的ATP酶、抗氧化指標及氨基酸含量的變化進行研究，探討其抗驚厥、抗癲癇作用機制。結果α-細辛腦能明顯降低谷氨酸/γ-氨基丁酸的比值，增強抗氧化能力及ATP酶的活力，與模型組比較差異有統計學意義(P＜0.01）。說明α-細辛腦抗驚厥、抗癲癇的作用機制可能與其清除自由基，維持小鼠大腦中的興奮/抑制系統及 Na+、K+、Ca2+、Mg2+的動態平衡有關。樊永平等［22］觀察單味中藥羚羊角粉的抗癇作用。對北京天壇醫院癲癇中心符合研究標準的癲癇患者采用隨機、對照方法研究。試驗組采用抗癲癇藥常規治療加用羚羊角膠囊，對照組采用西藥常規治療。對兩組治療前及治療3個月后對臨床癥狀及副作用情況進行量化評價。結果兩組中醫臨床癥狀總分差異無統計學意義(P＜0.05）。“心情煩躁”、“頭暈目眩”、“便秘”、“舌苔”等臨床癥狀得分降低試驗組比對照組更顯著(P＜0.05）。試驗組不良反應發生率低于對照組(P＜0.01）。說明羚羊角膠囊加常規抗癲癇藥物治療癲癇患者有較好的效果。黃運生等［23］觀察柴胡皂甙對癲癇大鼠腦電的影響，探討柴胡皂甙抗癲癇作用。用8周齡健康SD大鼠隨機分正常對照組(A）、癲癇模型組(B）、拉莫三嗪組(C）、柴胡皂甙小劑量組(D）、柴胡皂甙中劑量組(E）和柴胡皂甙大劑量組(F），每組10只。后5組用青霉素致癇，在成功造模及用藥物治療后分別檢測腦電圖和觀察癇性發作行為。結果A組腦電圖正常，B組腦電圖顯示明顯癲癇放電，C組和F組癲癇大鼠腦電圖恢復正常，D組大鼠腦電圖有少量癲癇放電，E組大鼠腦電圖基本恢復正常。C、D、E、F組與B組腦電圖相比較有極顯著性差異(P＜0.01）。說明柴胡皂甙對癲癇大鼠腦電圖及癇性發作有明顯改善作用。

5 總結

癲癇的治療目前西醫主要采用抗癲癇藥物，控制率70%～80%，但仍有20%左右的患者難治。并且由于癲癇病需要長期甚至終身服藥，藥物的毒副作用影響較大。中藥治療癲癇對于提高療效和減少藥物不良反應有獨到之處，近年來的研究也取得可喜成就。隨著研究的深入，中藥治療癲癇會有更好的效果。

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2012-01-20