卵巢癌多藥耐藥機制及其逆轉藥物的應用

(浙江中醫藥大學，杭州310000)

卵巢是人體器官中腫瘤的好發部位，在全部卵巢腫瘤中僅占2%～3%，而其在女性生殖器官惡性腫瘤中的發生率占第三位，死亡率居婦科腫瘤之首［1］。卵巢癌治療手段主要是手術和化療，其中化療抗腫瘤作用確切，療效顯著［2］，患者的預后在很大程度上取決于化療效果。化療藥物較大的毒副作用及長期應用易產生耐藥的特性，極大的制約了化療藥物用藥劑量及化療效果。因此，在卵巢癌的治療中，尋找安全有效的藥物對現有的化療藥物增敏減毒或逆轉耐藥，對卵巢癌的治療具有十分重要的意義。現就卵巢癌多藥耐藥(MDR)機制及逆轉藥物作一概述。

1 MDR的發生機制

MDR是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥產生耐藥性后，對結構與作用機制不同的抗腫瘤藥產生交叉耐藥的現象［3］。MDR的產生是卵巢癌化療失敗的主要原因之一，耐藥的卵巢癌細胞表現為自發凋亡能力明顯下降和癌細胞無限制惡性增殖生長［4］。研究表明，MDR的產生是卵巢癌細胞免受化療藥物攻擊的重要防御機制，是目前制約腫瘤患者化療效果的最重要因素［5］。導致腫瘤產生MDR的機制很多，如腫瘤細胞內化療藥物濃度降低，谷胱苷肽依耐性解毒酶系統活性增加，細胞內DNA損傷耐受性或修復機制增加，DNA拓撲異構酶量或活性降低，癌基因激活異常表達等［6］。卵巢癌經典的MDR機制涉及ABC型膜載體蛋白家族，該家族有至少50種蛋白質。ABC轉運蛋白能夠將包括紫杉烷類在內的多種抗腫瘤藥物排出細胞外，從而降低細胞內藥物濃度，使細胞產生耐藥性。ABC家族成員P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)及肺耐藥相關蛋白(LRP)均參與了卵巢癌的 MDR［7，8］。P-gp 是由 MDR-1 編碼的一種跨膜磷酰化糖蛋白，功能上是一種細胞膜ATP依賴泵，其運輸的底物均為大的疏水性分子;能夠轉運多種結構功能不同的化學藥物(如阿霉素、泰素等)，能夠使細胞內藥物外排，從而降低細胞內藥物濃度，使細胞產生耐藥［9］。BCRP與P-gp同屬ABC轉運蛋白超家族，作為藥物排出泵導致細胞內藥物濃度降低而產生對順鉑的耐藥［10］。此外研究表明，LRP的表達與耐藥存在因果關系，LRP能介導對順鉑、卡鉑和烷化劑等一些P-gp不能介導之藥物的耐藥［11］;臨床亦發現LRP在卵巢癌組織中呈中度陽性，LRP的高表達則對化療反應差，生存期短［12］。因此實體瘤LRP表達與臨床預后有關，其表達水平可客觀地反映化療的敏感性［13］。

2 MDR的逆轉藥物

2.1 西藥 體外實驗研究發現，多種物質具有全部或部分恢復耐藥細胞對化療藥物敏感性的功能，包括耐藥修飾劑，如Ca2+通道阻滯劑(維拉帕米)、鈣調蛋白抑制劑(酚噻嗪)、抗瘧藥、環孢菌素A(CsA)及其衍生物;抗生素類;抗瘧藥物;雌激素、孕激素及抗激素類化合物;蛋白激酶抑制劑;表面活性劑;DNA修復抑制劑及特異性P-gp單克隆抗體等以及某些草藥成分如姜黃素、胡椒堿、奶薊、黃酮類、麻醉椒等［14］。但是，現有的MDR耐藥逆轉劑存在增加毒副作用乃至化療藥物毒性的風險，并且與腫瘤患者耐藥產生機制的復雜多樣密切相關。因此，研發新型的高效低毒的耐藥逆轉劑十分有必要。

3.2 中藥 近年來國內外許多學者致力于采用某些中藥或復方達到協同化療藥物治療的目的。中醫理論認為“陰寒內盛，氣血凝滯”是惡性腫瘤發病的重要病機之一，并認為耐藥腫瘤是放、化療及相關治療后陽氣進一步虧虛、氣血進一步凝滯而產生的必然病理結果［15］;氣虛、寒凝和血瘀是卵巢癌最主要的癥候要素，因此，益氣溫通是治療卵巢癌重要的方法。復方附苓丸是我院腫瘤科根據多年臨床經驗，結合卵巢癌以氣虛、寒凝及血瘀為癥候要素的基礎，根據桂枝茯苓丸化裁的有效方劑。方由附子、茯苓、赤芍、墓頭回等藥物組成，其組方充分體現了治療卵巢癌溫經扶正固本、理氣化痰、活血化瘀、清熱解毒的理念，印證了卵巢癌病因多樣病機復雜的特點。多年來，我們在臨床上以復方附苓丸結合順鉑治療卵巢癌，取得了較好的協同作用。與單用化療藥物治療相比，前者能更加顯著地改善免疫指標水平，同時有利于減少并發癥的出現。

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