微小RNA與肺癌關系研究進展

張麗楠，李 屹，楊 磊

(1.甘肅中醫學院，甘肅蘭州730000;2.甘肅省腫瘤醫院，甘肅蘭州730000)

微小RNA(microRNA，miRNA)是大小約22nt的非編碼RNA分子，通常定位于與腫瘤相關的脆性位點(fragile site)。miRNA與腫瘤相關的證據最早源于染色體13q14在慢性淋巴細胞白血病(CLL)中缺失的研究［1］。到目前為止，已經確認與人類腫瘤相關的miRNA已有幾十種［2］，其在肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌及直腸癌等常見惡性腫瘤的發生發展過程中有重要作用［3］。

1 miRNA的作用機制

轉錄后的調控:在細胞質內，成熟的miRNA與Agoll等結合形成誘導沉默復合體(RNA－induced silencing complex，PISC)。在PISC內，miRNA通過靶基因mRNA的3＇UTR結合來調控基因表達。

遺傳學調控:miRNA的表達，對靠近CpG島的基因影響較大。MiR370作用于白介素－6，收到DNA甲基化酶1及HASJ4442的影響［4］。而miR－34b及miR－34c由于甲基化不足，影響p53相關基因的功能。MiR－29家族作為抑癌基因，作用于DNA甲基化轉移酶DNMT3A和DNMT3B，誘導抑癌基因EHZT、WWOX正常甲基化，從而抑制非小細胞肺癌的發展［5］。

miRNA自身表達的調控:即miRNA的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism SNP)。有學者分析了miRNA的多態性，表明即使在成熟miRNA之外序列堿基的改變也能影響miRNA的生成和功能［6］。let－7與Kras基因3＇結合位點6(LCS6)的SCP對Kras結合有很重要的影響，從而對Ras基因表達產生極大的作用［7］。另有研究發現，pre－has－mir－196中的rs11614913SNP(C－T)改變has－mir－196加工的過程，影響miRNA的成熟和表達，從而影響非小細胞肺癌患者的預后和存活［8］。

2 miRNA與肺癌的關系

miRNA可能成為新的肺癌早期診斷和癌癥進程相關的標記物，有助于肺癌的早期診斷和個性化治療［9］。肺癌最重要的癌基因為Kras與抑癌基因p53，20% ～30%的肺腺癌中發現Kras基因有突變現象，而在非小細胞腺癌中p53失活占50%［10］。與兩個基因相關的miRNA中，目前研究最清楚的是let－7。let－7家族至少有9個成員。主要通過抑制癌基因Kras、HMGA2、C－myc以及細胞周期相關蛋白 CDC23A、周期蛋白依賴性激酶6和周期蛋白D2［11－13］發生作用。Let－7表達下降可導致Ras蛋白增加，誘導內源性Kras基因或p53缺失從而影響信號轉導。缺失p53導致核因子－KB(NF－KB)的轉錄因子p56在核內積累，從而導致腫瘤發生。如果誘導p53回復表達，p56則在核內消失，則可使腫瘤進程延緩［14］。

3 miRNA研究進展

目前發現的與肺癌相關的miRNA主要是通過調節細胞周期、癌基因、抑癌基因和細胞凋亡發生作用。而最新研究發現，與以往miRNA調控靶基因的作用機制不同，miRNA也可以作用于靶 mRNA 的5＇－UTR 而促進該基因的翻譯［15－16］。還有報道，miRNA還可以作用于mRNA的蛋白編碼區抑制該基因的翻譯［17］。

此外，據美國國立癌癥研究所的研究發現，miRNA也與腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度有關［18］。

4 小結

現今，研究血中miRNA的差異表達及其表達譜的變化與腫瘤間的相互關系已經成為廣大學者的關注焦點［19－21］，而其成果將為未來腫瘤疾病的診斷和治療帶來巨大的影響。

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