心臟再同步化治療在心力衰竭中的應用

周勝軍 楊玉雯

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心內科治療學上的難題，也是心血管病的主要死亡原因之一。心力衰竭(心衰)在總人群中的發病率約為0.4% ～2%，隨年齡增大而明顯增多，由于全球人口老齡化的進展，心衰的發病率呈上升趨勢[1]。每年約有300萬人受到CHF的折磨，預計到2016年，≥65歲老年人中CHF的發病患者數將增加50%以上。盡管各種減輕心臟的前、后負荷及增加心臟收縮力、減少心室重構的藥物即血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑等的應用已使慢性CHF患者的生存期及生活質量得到較大改善，但紐約心臟病協會分級Ⅲ、Ⅳ級患者的預后仍很差。心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)是近十余年來備受關注的治療CHF的新方法。它是借助于起搏技術使患者嚴重的房室傳導阻滯或心室內傳導功能障礙恢復原固有心臟循環同步狀態的方法[2]。已有多項大規模、多中心臨床研究證實CRT治療慢性心衰的安全性和有效性[3]。

1 CRT治療心衰的機制

1.1 CHF 病理生理特點[4]

1.1.1 心臟的電-機械失同步:研究表明，體表心電圖QRS波群時限是反映心室收縮不同步性的重要指標，發生心衰時房室傳導阻滯及室內傳導障礙導致PR間期延長、QRS間期增寬及左束支傳導阻滯，使心臟電-機械收縮不協調，心室肌的活動失去原有的同步性，出現收縮期左房室瓣反流，舒張期充盈時間縮短，局部心肌灌注減少，心室的收縮及舒張功能損傷加劇，心排血量降低。

1.1.2 心律失常:CHF患者由于各種原因使整體或局部心肌功能減退，正常組織逐漸被纖維組織取代，沖動的產生和傳導發生異常，導致過緩性和快速性心律失常的發生，而這些心律失常常誘發CHF加重，甚至促發心臟猝死。

1.1.3 間隔部運動障礙:室內傳導延遲時左心室激動被延遲，而間隔部激動不延遲，二者不匹配導致間隔部運動障礙和左束支傳導阻滯患者出現反常室壁運動，削弱了間隔部對左心室心排血量的貢獻。

1.2 CRT治療CHF的機制 心室再同步化治療心衰的機制多種而復雜，其中重要并已達共識的幾個機制:(1)雙心室起搏使左右心室同步收縮，消除了室間隔的反常運動，從而改善心室的收縮功能增加每搏排出量。另外，當心房同步雙心室起搏時，左右心室同步激活，左心室可以完全收縮并早一些進入舒張期，從而使左心室充盈早期和晚期均得到改善，充盈時間增加。超聲心動圖上可以看到二尖瓣血流E波和A波重新分開，不再融合[5]。(2)減少二尖瓣反流:目前認為心衰患者二尖瓣反流的實質是左心房與左心室機械活動不同步狀態造成的。應用雙腔起搏時，重新設置、調整左心房與左心室的電與機械活動的同步順序，減少二尖瓣的反流，使得血流動力學“惡性循環”的情況發生改變，從而使左心房、左心室的機械活動重新同步。另外，左心室的收縮協調性改善，尤其是乳頭肌功能的改善，也是減少二尖瓣反流的重要因素。(3)拮抗左室重構:CRT使心臟整體活動再同步化，從而增加左心室前負荷、減少舒張期二尖瓣反流MR;改善心室收縮的協調性及減少房室瓣反流。同時還具有抗心律失常的作用。拮抗神經內分泌的激活、交感神經興奮，使可加重心室重塑的一系列因子釋放減少。(4)糾正電和機械功能延遲耦聯的現象[6]:CRT使臨床醫師認識到除耦聯和脫耦聯外，還存在著電與機械活動的延遲耦聯，這是指病態心肌的電與機械活動的耦聯間期＞60 ms，因而心室各部分電活動可能處于同步狀態，除極形成的QRS波時限正常，但延遲耦聯的機械活動可能病理性延遲，引起階段不同心肌的收縮延遲和不同步。延遲耦聯部位的心肌經再同步化治療后能使整體心功能得到改善。心肌電與機械延遲耦聯的理論還能解釋為什么心臟再同步化可使某些QRS波正常的心衰患者獲益。

2 CRT治療的適應證

在諸多的心衰非藥物治療新技術中，CRT治療心衰更令人矚目。在20世紀90年代起搏器用于心衰治療仍屬禁忌證，到2005年，CRT治療心衰已成為Ⅰ類適應證，證據水平為A級，其療效不斷被臨床研究所證實，已成為藥物難治性心衰患者的重要治療手段[7]。2006年根據ACC/AHA和ESC的指南，結合我國的情況，討論并制定了我國CRT治療的適應證，并于2009年結合實際情況進行了修訂。

2.1 2009年我國提出的CRT治療的適應證[8]Ⅰ類適應證同時滿足以下條件者可植入有(或無)埋藏式心臟轉復除皽器(ICD)功能的CRT:(1)缺血性或非缺血性心肌病;(2)充分抗心衰藥物治療后，NYHA心功能分級仍在Ⅲ級或不必臥床的Ⅳ級;(3)竇性心律;(4)左心室射血分數≤35%;(5)QRS波時限≥120 ms。

2.2 Ⅱa類適應證 (1)慢性心房顫動患者，滿足Ⅰ類適應證的其他條件，可行有(或無)ICD功能的CRT治療(多數)患者需結合房室結射頻消融以保證有效奪獲雙心室;(2)LVEF≤0.35，符合常規心臟起搏適應證并預期心室起搏依賴的患者，心功能≥Ⅲ級;(3)LVEF≤0.35，已植入心臟起搏器并心室起搏依賴者，心臟擴大及心功能≥Ⅲ級;(4)充分藥物治療后心功能分級Ⅱ級，LVEF≤0.35，QRS時限≥120 ms。

2.3 Ⅱb類適應證 最佳藥物治療基礎上LVEF≤0.35、心功能Ⅰ或Ⅱ級的心衰患者，在植入永久起搏器或ICD時若預期需長期心室起搏可考慮植入CRT。

2.4 Ⅲ類適應證 心功能正常，不存在室內阻滯者。

3 CRT治療的療效評價方法[9]

目前臨床上評價CRT治療療效的方法主要有:(1)心電圖測得的QRS波持續時間;(2)心功能分級及6 min步行距離;(3)生活質量評分;(4)超聲心動圖相關指標:左室射血分數、左室舒張末期直徑、左室舒張末期容積、二尖瓣反流面積等。

除上述常用方法外心肺運動試驗、心衰住院率、全因死亡率等亦可作為CRT治療的療效評價方法。

4 CRT治療心衰中尚存在爭論的問題

4.1 CRT對于窄QRS波的心衰患者是否同樣有效 目前，國際上較大的心臟病組織公布的CRT治療的適應證中均有QRS波群增寬＞120 ms，而心臟的機械收縮不同步與電不同步之間并非完全有關，少數QRS波時限明顯增寬的患者，并不存在機械收縮的不同步，而部分QRS波時限不增寬的患者，卻存在機械收縮的不同步，而且在CRT治療心衰的臨床過程中發現，CRT治療有效的病例可能不伴有治療后QRS波群時限的縮短[10]。Haghjoo等[11]研究發現窄QRS波時限患者中約三分之一具有左室內不同步。這些患者在應用CRT治療后可以起到同樣的治療效果。因此，心衰患者是否一定伴有QRS波時限的增寬才是CRT治療適應證的問題一直困擾著臨床醫生。Beshai等[12]研究發現:(治療6月后進行對照)進行CRT治療組較對照組NYHA分級有更大的改善，而6 min步行試驗左室重構逆轉及生活質量評分2組之間無顯著差異。Mark等[13]研究表明對 QRS寬度正常和完全性左束支傳導阻滯的患者應用雙心室起搏均能實現再同步化收縮，左室游離壁電激動時間與同步化改善相關。

4.2 伴房顫的心衰患者能否從CRT治療獲益 房顫和心衰有著許多共同的危險因子，因此房顫和心衰常常合并存在于同一患者[14]。在心衰患者中，心衰使左房壓力升高，交感神經激活，心房間質細胞纖維化等，這些變化均可促使房顫發作[15]，因此心衰程度越高，伴發房顫的比例越高。盡管當今CRT治療的適應證都強調患者應為竇性心律，但對于已經出現房顫的患者，是否能夠進行CRT治療，一直是臨床研究的熱點。Upadhyay等[16]發表的一份有關房顫患者 CRT治療的前瞻性組群研究的Meta分析表明，無論在癥狀上，還是NYHA心功能分級、左室重構、左室射血分數等預后指標，CRT均可使心衰合并房顫患者受益，而且其治療效果與竇性心律患者相當。Tolosana等[17]研究發現對于持續性房顫患者，在接受CRT治療12月后，與竇性心律組相比在心功能及左室重構逆轉方面沒有顯著差異，同時對于接受CRT治療的患者持續性房顫是其死亡的獨立危險因素。越來越多證據顯示:對于合并房顫的心衰患者，CRT能夠改善心功能，提高LVEF，降低住院率和死亡率。

同時，亦有研究表明心衰合并房顫的患者進行CRT時，同時輔以房室結射頻消融手術是一種非常重要的手段，與抗心律失常藥物控制心室率相比，能夠降低心衰的死亡率[18]。

4.3 無癥狀左室收縮功能不全或輕度心衰患者能否應用CRT治療 目前CRT治療的適應證中，主要針對的是心功能Ⅲ～Ⅳ級者，而對于那些早期心衰心功能Ⅰ～Ⅱ級的患者能否從CRT治療中獲益尚存在爭議。

2008年公布的 REVERSE研究(研究對象為無癥狀或輕度心衰患者)結果表明CRT治療對于減少心功能惡化的比例、改善患者的生活質量及活動耐力無明顯效果[19]。

而MADIT-CRT研究發現CRT治療對輕微癥狀、左室射血分數明顯降低和寬QRS波時限的患者可降低心衰進展的危險性[20]。REVERSE歐洲亞組分析表明NYHAⅠ～Ⅱ級患者CRT治療2年，心衰的臨床預后及左心室功能明顯改善，左心室直徑明顯縮減，證明輕微或無癥狀左心室功能障礙的患者使用CRT治療可顯著阻止心衰的進展[21]。Yu等[22]對植入CRT患者隨機分為雙室起搏組和右室心尖起搏組，主要研究終點為1年時左室射血分數和左室收縮末期容積的變化。該研究表明收縮功能正常患者，傳統右室心尖起搏可導致左室不良重構和左室射血分數降低，而雙室起搏可預防左室收縮功能障礙的發展。

4.4 CRT患者的篩選是靠心電學指標還是機械同步指標 左室失同步化的評價中以心電圖為簡單、常用的方法，QRS間期一直以來都是評價心室不同步的指標，也是對患者進行篩選的一項重要指標，但它不能完全反映心室機械收縮活動的不同步。有臨床研究發現，QRS波間期正常的心衰患者中有約50%經超聲心動圖檢查發現存在收縮不同步[23]，亦有臨床研究發現，QRS波間期正常但實際存在收縮不同步的患者經過CRT治療后同樣可以獲益[24]。而超聲以其無創、方便等特點，在同步化評價、篩選CRT治療患者中能夠發揮重要的作用，成為當前較受關注的評價收縮失同步的方法。任衛東等[25]研究表明用超聲檢測心室間機械不同步可以更好預測CRT治療效果。但是，現有超聲心動圖指標的研究僅局限于對單中心試驗的事后分析方面，還沒有哪一項心臟超聲指標能夠廣泛適用于臨床CRT候選者的篩選，現在指南推薦的臨床標準，包括寬QRS波仍是目前最重要的篩選標準[26-27]。

4.5 心衰合并右束支傳導阻滯(RBBB)患者 CRT已成為伴有QRS波群增寬的中重度心衰患者的有效治療手段，目前大型隨機臨床試驗中RBBB入選患者較少，是否能從CRT治療中獲益也尚存爭議，現有研究發現，RBBB患者也可能存在左室激動延遲，這些患者有可能從CRT治療中益。不過，RBBB患者較左束支傳導阻滯(LBBB)患者的CRT反應率低，這可能與RBBB患者心臟病變更為嚴重有關，應用臨床和超聲學指標篩選CRT植入者有助于改善其反應率[28]。

5 結束語

心衰的CRT治療作為藥物治療的輔助和替代，給心衰患者尤其是嚴重心衰患者帶來了希望。隨著起搏工程學的進一步發展和起搏技術的進步以及臨床相關研究，相信CRT治療會不斷完善。

[1]趙玉生，吳海云.老年人多病因心力衰竭概述[J].實用老年醫學，2009，23(5):324-327.

[2]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，etal.ACC/AHA 2005 guideline upgate for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult[J].Circulation， 2005， 112 (12):e154-e235.

[3]Bristow MR，Saxon LA，Boehmer J，etal.Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J].N Engl J Med，2004，350(21):2140-2150.

[4]聶慧娟，黃織春.充血性心力衰竭的研究進展[J].醫學綜述，2008，14(7):132-1033.

[5]Reumann M，Farina D，Mirir R，etal.Computer model for the optimization of AV and VV delay in cardiac resynulronization therapy[J].Med Biol Eng Comput，2007，45(9):845-854.

[6]郭繼鴻.深入認識心臟再同步化治療心力衰竭的機制[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2006，20(4):283-284.

[7]Yu CM，Zhang Q，Yip GW，etal.Are left ventricular diastolic function and diastolic asynchrony important determinants of reponse to cardiac resynchronization therapy[J].Am J Cardol，2006，98(8):1083-1087.

[8]張澍，黃德嘉，華偉，等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議(2009年修訂版)[J].中華心律失常學雜志，2010，14(1):46-58.

[9]張澍，黃從新，黃德嘉，等.心電生理及心臟起搏專科醫師培訓教程[M].北京:人民衛生出版社，2007:642-654.

[10]郭繼鴻.從循證醫學看CRT治療適應證的進展[J].心血管病學進展，2007，28(6):832-834.

[11]Haghjoo B，Farjam F.Prevalence of mechanical dyssynchrony in heart failure patients with different QRS durations[J].Pacing Clin Electrophysiol，2007，30(5):616-622.

[12]Beshai JF，Grimm R.The resynchronization therapy in narrow QRS study(RethinQ study):methods and protocol design[J].J Interv Card Electrophysiol，2007，19(3):149-155.

[13]Mark GE，Rhim ES，Feldman AM，etal.Cardiac resynchronization therapy:from creation to evoluationan evidence based review [J].Congest Heart Fail，2007，13(2):84-92.

[14]王景峰.心力衰竭合并心房顫動患者的心臟再同步治療[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(4):290-292.

[15]楊健威，李玉冰，李海珍，等.心房顫動患者的危險因素分析[J].實用老年醫學，2010，24(3):229-231.

[16]Upadhyay GA，Choudhry NK，Auricchio A，etal.Cardiac resynchronization in patients with atrial fibrillation，a Meta-analysis of prospective cohort studies[J].Am Coll Cardiol，2008，52(15):1239-1246.

[17]Tolosana JM，Madrid AH，Brugada J，etal.Comparison of benefits and mortality in cardiac resynchronization therapy in patientswith atrial fibrillation versus patients in sinus rhythm(Results of the Spanish Atrial Fibrillation and Resynchronization[SPARE]Study)[J].Am J Cardiol，2008，102(4):444-449.

[18]Gasparini M，Auricchio A，Metra M，etal.Long-term survival in patients undergoing cardiac resynchronization therapy:the importance of performing atrio-ventricular junction ablation in patients with permanent atrial fibrillation [J].Eur Heart J，2008，29(13):1644-1648.

[19]Linde C，Abraham WT，Gold MR，etal.Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms[J].J Am Coll Cardiol， 2008， 52(23):1834-1843.

[20]Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，etal.Cardiac resynchronization therapy for the prevention of heart failure events[J].N Engl JMed，2009，361(14):1329-1333.

[21]Daubert C， Gold MR， Abraham WT，etal. Prevention of disease progression by cardiac resynchronization therapy in patientswith asymptomatic ormildly symptomatic left ventricular dysfunction:insights from the European cohort of the REVERSE(resynchronization reverses remodeling in systolic left ventricular dysfunction)trial[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(20):1837-1846.

[22]Yu CM，Chan JY，Zhang Q，etal.Biventricular pacing in patients with bradycardia and normal eject ion fraction [J].N Engl JMed，2009，361(22):2123-2134.

[23]GaspariniM，Mantica M，Galimberti P，etal.Beneficial effects of biventricular pacing in patients with a“narrow” QRS[J].Pacing Clin Electrophysiol，2005，26(1 Pt 2):169-174.

[24]Turner MS，Bleasdale RA，Vinereanu D，etal.Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block impact of left and biventricular pacing[J].Circulation，2006，109(21):2544-2549.

[25]任衛東，肖楊杰，馬春燕，等.實時三維超聲心動圖預測心臟再同步化治療長期療效的臨床研究[J].中國醫科大學學報，2010，39(9):754-756.

[26]Chung ES，Leon AR，Tavazzi L，etal.Results of the predictors of response to CRT(PROSPECT)trial[J].Circulation，2008，117(20):2608-2616.

[27]宿燕崗，潘文志，葛均波.心臟再同步化治療適應證的思考——新近臨床試驗的啟示[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，22(6):483-485.

[28]丁立剛，華偉.心力衰竭合并右束支傳導阻滯患者心臟再同步化治療現狀[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(4):295-297.