注射用奧美拉唑鈉的配伍禁忌

王詩(shī)鴻，王秀中

奧美拉唑(Omeprazole)是一種胃酸分泌抑制劑，在臨床廣泛應(yīng)用。然而，在配置其靜脈輸液及與其他藥物配伍使用時(shí)，多次發(fā)生變色渾濁等導(dǎo)致藥品浪費(fèi)現(xiàn)象。配伍實(shí)驗(yàn)研究表明，奧美拉唑與多種藥物存在配伍禁忌，但目前在《中國(guó)藥典臨床用藥須知》(2010年版)和《新編藥物學(xué)》(17版)均未提及，藥品說明書和一些配伍禁忌查詢表也無(wú)相關(guān)提示。本文通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)注射用奧美拉唑鈉與具體藥物配伍變化情況進(jìn)行整理歸納，并分析配伍禁忌發(fā)生的可能原因，探討相關(guān)防范措施。

1 奧美拉唑的穩(wěn)定性

奧美拉唑化學(xué)名為5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)中具有亞磺酰基，是弱堿性化合物，pKa為4，水溶液不穩(wěn)定，其穩(wěn)定性受溶液的pH值、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響。實(shí)驗(yàn)表明，pH值對(duì)注射用奧美拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性影響很大。pH值為8～10時(shí)，4 h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)異常變化。pH值低于8時(shí)，隨著pH值的降低，奧美拉唑溶解度降低，并出現(xiàn)變色及棕色沉淀，紫外最大吸收波長(zhǎng)改變，降解速度加快，出現(xiàn)降解產(chǎn)物峰，并隨時(shí)間延長(zhǎng)而增大［1］。陶巧風(fēng)等［2］發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑在堿液中相對(duì)穩(wěn)定，氧化主要轉(zhuǎn)化為5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-磺酰基}-1H-苯并咪唑，且降解反應(yīng)明顯，遇酸和熱產(chǎn)生 5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-巰基}-1H-苯并咪唑等雜質(zhì)，光照會(huì)產(chǎn)生5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑等雜質(zhì)。

李軍［3］和高玲［4］等分別考察了鈣、鎂、鉀等金屬離子對(duì)奧美拉唑溶液穩(wěn)定性的影響，所得結(jié)論截然不同，由于兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的條件相似，主要區(qū)別在于配伍時(shí)奧美拉唑與金屬離子濃度比例存在差別，而注射用奧美拉唑鈉的處方中含有金屬離子絡(luò)合劑，推測(cè)當(dāng)注射用奧美拉唑鈉溶液中的金屬離子濃度超過絡(luò)合劑的保護(hù)范圍時(shí)，金屬離子會(huì)對(duì)奧美拉唑溶液穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

2 注射用奧美拉唑鈉與其他藥物的配伍

2.1 常用輸液 靜脈滴注用奧美拉唑鈉的說明書規(guī)定，將奧美拉唑鈉40 mg用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解。禁止用其他溶劑或藥物溶解和稀釋。楊繼紅等［5］研究表明，注射用奧美拉唑鈉與pH值4.5～7.5的氯化鈉注射液配伍后，配伍液在4 h內(nèi)均為無(wú)色澄明液體，無(wú)顏色變化及氣泡、沉淀生成，紫外吸收?qǐng)D譜、pH值和含量均無(wú)明顯變化。奧美拉唑鈉用5%葡萄糖注射液溶解后較為穩(wěn)定，但4 h后可能顏色變深，呈淺黃色至深黃色［6］。奧美拉唑鈉濃度過高時(shí)可立即出現(xiàn)紫色絮狀物［7］。注射用奧美拉唑鈉40 mg與100 mL的5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液配伍后，6 h內(nèi)含量變化不大，但4 h后溶液呈現(xiàn)淡黃色［8］。奧美拉唑鈉與5%木糖醇注射液配伍，4 h內(nèi)其含量、pH值、配伍液外觀均無(wú)明顯變化［9］。奧美拉唑鈉加入果糖注射液后，溶液即變?yōu)榈S色，1 h后顏色加深并出現(xiàn)混濁，其含量明顯下降，之后顏色進(jìn)一步加深，24 h后變?yōu)樽虾稚梢姾稚w粒沉淀，其含量不足標(biāo)示量的 10%［10］。

2.2 抗菌藥物 段雪云等［11］報(bào)道，注射用頭孢地嗪鈉與奧美拉唑鈉配伍后，在4℃ 8 h、25℃ 6 h、37℃ 2 h內(nèi)，外觀及pH值無(wú)明顯變化，含量變化在5%內(nèi)。在37℃下，2 h后配伍液顏色逐漸加深，奧美拉唑含量明顯下降。唐湘鄉(xiāng)等［12］按臨床使用的藥物濃度及所選溶媒，將頭孢哌酮舒巴坦與奧美拉唑鈉配伍，以等量置多孔點(diǎn)滴板孔中進(jìn)行配伍試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)明顯變化。注射用奧美拉唑鈉與頭孢孟多酯鈉序貫滴注時(shí)，混合液體變?yōu)榈S色，分別與頭孢匹胺鈉、頭孢米諾鈉、乳酸環(huán)丙沙星、硫酸奈替米星混合后出現(xiàn)白色混濁或沉淀［13-17］。

2.3 維生素及輔酶類藥物 將奧美拉唑鈉用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解后與維生素 B6混合，即變?yōu)榈S色，放置后顏色加深［18］。奧美拉唑鈉用100 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解后，分別與維生素C、ATP輔酶A、維生素B1配伍后，溶液變?yōu)槌燃t黃色;與維生素K4配伍后溶液變?yōu)榘咨恋恚?9］。李麗輝［20］報(bào)道，注射用奧美拉唑鈉與脂溶性維生素注射液(Ⅱ)序貫輸注時(shí)，輸液管中出現(xiàn)白色絮狀混濁。

2.4 氨基酸及多肽類 注射用奧美拉唑鈉與鹽酸精氨酸注射液序貫輸注時(shí)，輸液管中出現(xiàn)白色霧狀混濁，有顆粒樣沉淀［21］。奧美拉唑鈉與8.5%復(fù)方氨基酸配伍時(shí)出現(xiàn)白色渾濁，靜置15 min變?yōu)樽攸S色液體并有沉淀［22］。與丁二磺酸腺苷蛋氨酸、復(fù)方氨基酸注射液或還原性谷胱甘肽混合，立即出現(xiàn)白色混濁［23-25］。

2.5 止血或抗凝藥 李麗華等［26］報(bào)道，奧美拉唑鈉與酚磺乙胺配伍后即刻有乳白色物質(zhì)出現(xiàn)，隨后乳白色物質(zhì)消失至澄明，此時(shí)pH值為7.6;澄明后的藥液漸變?yōu)槲ⅫS色至深黃色，2 h后pH值為6.2。陳僑君等［27］報(bào)道，注射用奧美拉唑鈉溶于生理鹽水中，再與注射用血凝酶溶液混合，立即變成乳白色渾濁液體。邵慶花等［28］報(bào)道，奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液在某配伍禁忌檢索表中標(biāo)識(shí)為可以配伍使用，但在臨床及實(shí)驗(yàn)時(shí)均發(fā)現(xiàn)二者存在配伍禁忌，不能配伍應(yīng)用。溶解后的奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液直接混合，立即出現(xiàn)乳白色混濁，逐漸轉(zhuǎn)為淡黃色、褐色，之后略顯淡紅色，放置48 h后為褐色混濁沉淀物。高早瓊等［29］報(bào)道，二乙酰氨乙酸乙二胺注射液和奧美拉唑分別用無(wú)菌注射用水稀釋后混合，立即出現(xiàn)乳白色渾濁，震蕩或靜置后不消失。注射用奧美拉唑鈉與氨甲環(huán)酸注射液序貫輸注時(shí)，輸液管中液體交接處出現(xiàn)白色絮狀混濁［30］。

2.6 中藥制劑 注射用奧美拉唑鈉與復(fù)方丹參注射液在輸液管中接觸即發(fā)生混濁，生成的絮狀物漂浮于液面，并產(chǎn)生一些結(jié)晶體［31］。與參麥注射液一同用5%葡萄糖注射液稀釋混合，6 h內(nèi)性狀、pH值、不溶性微粒、可見異物等指標(biāo)均符合要求［32］。奧美拉唑分別與清開靈注射液、生脈注射液配伍后外觀無(wú)變化，pH值、百分含量在4 h內(nèi)變化在10%以內(nèi)，說明無(wú)明顯配伍禁忌［33］。

2.7 其他 翟清波等［34］報(bào)道，奧美拉唑與間苯三酚注射液配伍后，在避光、室溫條件下6 h內(nèi)澄清，無(wú)混濁、沉淀，pH值均無(wú)明顯變化;5 h內(nèi)間苯三酚含量高于標(biāo)示量的95%。奧美拉唑鈉分別與鹽酸阿扎司瓊注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液序貫滴注時(shí)，輸液管中均可出現(xiàn)白色絮狀混濁［35-36］。與注射用鹽酸阿克拉霉素溶液混合，靜置5 min后可見到混合液由淡黃色變?yōu)樽攸S色［37］。復(fù)方甘草酸單銨與奧美拉唑用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后混合，立刻出現(xiàn)白色渾濁［38］。

3 常見配伍變色原因分析

3.1 制劑標(biāo)識(shí)不顯著導(dǎo)致混用 奧美拉唑凍干制劑分為供靜脈滴注和供靜脈推注2種配方。前者因給藥時(shí)間長(zhǎng)，稀釋倍數(shù)大，通常加入EDTA作為穩(wěn)定劑;而供靜脈推注用的制劑因稀釋劑用量小，推注時(shí)間短，一般不加入EDTA，但配有含助溶劑和pH調(diào)節(jié)劑等的專用溶劑。此外，兩者處方、外觀和生產(chǎn)工藝均相同。由于在名稱和外包裝上并無(wú)明確提示，僅在說明書中注明，臨床使用時(shí)，對(duì)奧美拉唑的兩種制劑經(jīng)常互相混用，造成不良后果。當(dāng)使用供滴注用制劑進(jìn)行推注時(shí)，由于稀釋劑用量少，配制后pH值過高(pH＞10)，容易造成局部刺激性;而當(dāng)使用供推注用制劑稀釋后用于滴注時(shí)，由于配制后pH偏低，且制劑中不含有穩(wěn)定劑EDTA，在配制和使用過程中容易造成變色和沉淀等。部分文獻(xiàn)的配伍實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，很可能是因?yàn)槭褂玫闹苿┎煌?/p>

3.2 藥液配制方法不當(dāng) 臨床配制奧美拉唑溶液時(shí)出現(xiàn)的溶液變色現(xiàn)象與操作者對(duì)藥物性質(zhì)了解不夠、操作不規(guī)范密切相關(guān)。韋曉君等［39］考察發(fā)現(xiàn)，即使采用專用溶媒配制，不同操作所獲得溶液的pH值之間也存在顯著差異。由于pH值對(duì)注射用奧美拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性影響很大，如果配制方法不當(dāng)，很可能造成奧美拉唑在溶液中分布不均，局部pH值過低，導(dǎo)致配制過程中即出現(xiàn)降解變色。此外，由于臨床常用大輸液多為偏酸性，奧美拉唑濃度過低時(shí)，處方所帶的pH調(diào)節(jié)劑不足以使溶液呈堿性，也是藥液變色的原因之一。

3.3 藥物理化性質(zhì)差異 奧美拉唑水溶液穩(wěn)定性受溶液的pH值和金屬離子濃度影響很大。當(dāng)奧美拉唑與酸性或含金屬離子的藥物聯(lián)用時(shí)，一旦配伍后溶液的pH值過低或金屬離子濃度超出范圍，就可能導(dǎo)致變色等配伍禁忌，臨床用藥時(shí)應(yīng)避免此類聯(lián)合用藥。

4 對(duì)策和建議

4.1 對(duì)藥品包裝和說明書的修改建議 目前，國(guó)內(nèi)奧美拉唑的生產(chǎn)廠家眾多，由于不同廠家生產(chǎn)的注射用奧美拉唑鈉的生產(chǎn)配方和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)存在差異，建議在藥品說明書中列出有配伍禁忌的藥物，或者限定可以配伍使用的藥物種類及方法，讓臨床用藥有據(jù)可依。此外，建議應(yīng)在名稱上對(duì)奧美拉唑鈉的兩種制劑加以區(qū)分，如“靜滴用奧美拉唑鈉”和“靜注用奧美拉唑鈉”，或者在外包裝上顯著位置標(biāo)示“靜滴”或“靜注”，以便藥品管理和臨床使用。

4.2 正確配制和使用藥物 臨床使用注射用奧美拉唑鈉時(shí)，首先應(yīng)根據(jù)給藥方法選擇相應(yīng)的制劑，避免混用。采用靜脈滴注給藥時(shí)，應(yīng)按照說明書要求的配制方法選用溶劑配制，除非必要并已有配伍實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持，不宜選用其他藥物進(jìn)行溶解稀釋。配制的藥液應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)用完，滴注過程中注意避光，經(jīng)常檢查輸液管中的液體性狀，并不得再添加其他藥物，滴注前后應(yīng)沖洗輸液管，避免藥物殘留。

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