“細胞治療癌癥”的喜與憂

文◎馬潔

據全國人口抽樣調查結果進行估算，過去5年，每年全國新發惡性腫瘤病例約260萬例，因惡性腫瘤死亡約180萬例，且這一數字呈逐年上升趨勢。然而，現階段腫瘤的治療方式主要采用傳統的手術、化療、放療。雖然這三大治療手段對腫瘤的治療起到一定的積極作用，但治療效果仍不十分理想。因此，探求一種同時具備高效抗瘤能力和低毒副作用的治療手段勢在必行。目前，一種全新的惡性腫瘤治療方法——細胞治療開始引起人們的關注。2010年，第一個針對晚期前列腺癌的細胞治療項目PROVENGE目前已通過美國FDA審批，用于臨床治療。

一位患胰腺癌免疫學家應用新療法生存期達6年

細胞治療是通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再將細胞回輸到人體激活機體免疫能力，以達到殺滅腫瘤細胞、控制腫瘤生長作用。

腫瘤的發病原因之一是患者免疫系統功能低下導致免疫監視無能。因此，在生理或病理性免疫低下人群腫瘤的發生率相對較高，如老年人以及因器官移植長期服用免疫抑制劑群體。

由于傳統治療方法對病人造成的創傷較大，如開胸手術會造成60%的肺功能損傷，化療伴隨皮疹、嘔吐和骨髓抑制癥狀，放療引起放射性皮炎、乏力等，使得一般健康狀況較差的患者無法承受手術打擊以及放化療的體力消耗而只能放棄治療。

腫瘤發生后，腫瘤細胞會通過抗原調變和誘導免疫抑制等一系列復雜機制使免疫系統進一步無能。因此，如何提高腫瘤患者的免疫水平將是今后腫瘤治療的主要方向之一。目前，臨床免疫治療主要方法是對病人進行細胞治療。2011年加拿大的免疫學家Ralph Steinman因發現樹突細胞在免疫應答中的重要作用獲諾貝爾生理學醫學獎。Steinman本人患有胰腺癌，胰腺癌的生存期一般為0.5～1年，但他因進行DC細胞治療堅持了6個春秋。

細胞治療標準化臨床治療已經開始

目前，細胞治療較為常用的療法有細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法、樹突狀細胞（DC）療法、自然殺傷細胞(NK)療法等。此類治療方法作用范圍廣泛，特別適用于多發病灶或有廣泛轉移的惡性腫瘤，與傳統的放化療相比，毒副作用低。

細胞治療作為腫瘤個體化治療的重要組成，要求在治療前分析患者腫瘤類型，選擇適合的免疫細胞進行治療，細胞培養采用患者自體免疫細胞，在專用培養體系下進行擴增，因此，具有非常明顯的針對性。

2010年第一個針對晚期前列腺癌的細胞治療項目PROVENGE通過美國FDA審批，用于臨床治療。經過臨床試驗證實，單純依靠PROVENGE細胞治療能夠使晚期前列腺癌患者的中位生存時間由21.7個月提高到25.8個月，且無嚴重不良反應發生。PROVENGE的臨床應用，標志著腫瘤的免疫細胞治療由探索性研究成功轉化為標準化臨床治療。

免疫細胞治療的發展趨勢令人欣喜

細胞治療規范化治療一直是臨床醫生最關心問題之一。為了將細胞治療充分轉化為成熟的臨床腫瘤治療模式，還需制定統一的操作規范和治療標準，以利于臨床醫生在實際操作中執行。因此，國際上已有多個醫療研究機構開展了腫瘤免疫細胞治療的臨床試驗，僅在2011年就公布了多項數據證實免疫細胞的安全性和有效性。Rosenberg等研究者發表于2011年《Clinical Cancer Research》的文章中公布了利用腫瘤浸潤細胞（TIL）治療黑色素瘤的I期臨床試驗數據。在試驗中，研究者通過分離培養患者自體TIL治療93例轉移性黑色素瘤，所有接受治療的患者均未發生嚴重的不良反應。T淋巴細胞在患者體內對腫瘤細胞產生了持續的殺傷作用，取得了令人滿意的治療結果，接受TIL治療的患者中，22%（20例）的患者完全治愈，5年生存率達到了100%；20.4%（19例）的患者3年內治愈未發病。總體3年和5年生存率達到了36%和29%。Lapuleucel-T是一種新型免疫細胞治療產品，是將患者自身外周血單個核細胞分離后加入一種稱為BA7072的重組HER-2/neu蛋白抗原刺激，單個核細胞經過體外培養后進行回輸。Lapuleucel-T經過嚴格的體外和動物試驗后證實該產品對HER-2/neu表達陽性的腫瘤細胞具有靶向殺傷作用。2011年，Peethambaram和 Melisko等人開展了Lapuleucel-T的I期臨床試驗，入組的患者患有轉移性乳腺癌、卵巢癌或結直腸癌且病理檢查HER-2/neu陽性。治療后患者均未出現嚴重的不良反應，檢測患者外周血IFN-γ含量和T淋巴細胞數量均比治療前有明顯提高。

細胞治療與傳統治療方法聯合應用優勢初顯

近10年來，隨著分子靶向科研成果的不斷創新，已有越來越多的針對非小細胞肺癌的靶向治療藥物進入臨床并取得了不錯的效果。但由于靶向治療類藥物所攻擊靶點明確，在經歷多輪治療后難免會使腫瘤細胞產生獲得性耐藥，從而使腫瘤細胞對靶向藥物失去敏感性。2006年Cappuzzo研究報道證實，20.4%（19/93例）接受吉非替尼治療的晚期非小細胞肺癌的患者存在PTEN丟失。因此，克服治療引起的耐藥性、高毒副反應成為了打破現有僵局的關鍵。

2011年，Zhong R等研究者發表了利用DC/CIK治療晚期非小細胞肺癌的報道。晚期非小細胞肺癌患者在化療后接受DC/CIK細胞治療，化療導致的皮疹瘙癢等皮膚反應發生率由64.2%降低至7.1%，3/4級乏力發生率由57.1%降至7.1%，中位進展時間由5.2個月提高到6.9個月。接受細胞治療的患者1年、2年、5年生存時間為64.3%、49.0%、21.0%，均比單純化療的患者有所提高。由此可見，免疫細胞治療與傳統治療相結合，進行優勢互補，可降低傳統治療的毒副反應，彌補治療缺陷，綜合提高療效，延長患者生存期，提高生活質量。

現有治療方法的改良和新工具細胞的開發

腫瘤患者低于正常人的免疫水平主要表現在三個方面： 無法對腫瘤抗原進行提呈，從而殺傷性T細胞不能被有效活化；免疫細胞的數量以及殺傷和調節功能受到抑制；負性免疫調節細胞比例升高，甚至出現促瘤的免疫細胞。

細胞免疫治療作為一種有效提高腫瘤患者免疫水平的治療方法在臨床應用中還有很大的提升空間。由于腫瘤患者腫瘤免疫監視功能低于正常人，因此有越來越多的研究傾向于攻破腫瘤患者的免疫無能。例如通過基因修飾DC細胞使其有效提呈腫瘤抗原用以激活T淋巴細胞，或者直接修飾T細胞受體，使淋巴細胞無需抗原提呈即可有效識別腫瘤細胞。比利時的研究者Wilgenhof S利用電穿孔技術，將編碼靶向識別4種黑色素瘤相關抗原（MAGE-A3， MAGE-C2，tyrosinase和 gp100）的人II類白細胞抗原轉入晚期黑色素瘤患者DC細胞內，用于治療III/IV期黑色素瘤患者，結果證實該DC細胞能夠使35.3%的患者腫瘤消退，且試驗過程中無嚴重不良反應發生。Robbins PF等人通過基因工程技術對T細胞受體進行基因修飾，將能夠特異識別細胞肉瘤和黑色素瘤的腫瘤相關抗原NY-ESO-1的TCR片段轉入T淋巴細胞內，然后進行培養和回輸治療，臨床試驗證實患者能夠耐受基因修飾的T淋巴細胞，并且有18.2%的黑色素瘤患者完全治愈。Geller MA利用TLR8激活劑刺激NK細胞，成功地激活了NK細胞并且提高了其殺傷活性，使得原本功能受到抑制的細胞，在體外細胞激活劑誘導下恢復了原有的殺傷功能。

我國細胞治療面臨的問題亟待解決

目前，我國腫瘤細胞免疫治療的技術在不斷進步，市場容量也在迅速擴大，然而，由于國內的細胞制備處理散落分布于各個醫院，導致各自采用的技術方法、操作流程、質控管理無法統一。這些缺陷將嚴重阻礙該技術的進步。

我國開展細胞治療面臨的問題主要表現在三個方面：細胞治療在臨床普及推廣過程中存在一定程度的不規范治療行為。部分開展治療項目的醫院不具備細胞治療所要求的三級甲等醫院資質，沒有符合GMP要求的細胞培養實驗室；從業人員缺乏專業技能培訓；對治療適應癥和禁忌癥缺乏明確界定；操作流程隨意性較大等。這些治療不規范行為不僅不利于免疫細胞治療的研究，也為臨床的實際操作設置了一定的障礙。

細胞治療臨床病例數據缺乏有效的整合，醫院之間缺乏有效的信息共享渠道，使得數據的收集效率和完整性偏低，而單一醫療機構所積累的數據對于細胞治療課題的驗證并不具備較強的說服力。由于開展免疫細胞治療的醫院所采用的治療方法和患者信息錄入方式的不同，因此，即便搜集多家數據，依然無法得出具有較強邏輯性的研究結果。

缺乏系統的細胞治療科學研究。與美國和日本相比，我國細胞治療的總體科研實力還處于相對偏弱的水平，參與前沿研究的力度不足，研究課題較為分散，研究水平參差不齊。細胞治療的臨床研究需要投入大量的資金、人力和時間成本，由單一醫療研究機構承擔不僅耗時耗力，同時也加大了研究風險。由于缺乏有效的科研組織機動性，很多研究無法開展或者被迫中途中斷。

我國細胞治療臨床前研究缺乏原始創新性，臨床試驗匱乏，治療操作無統一標準，大量的病例資源被浪費。由于這些問題的存在，導致細胞治療在臨床醫生和患者間無法建立較高的認知度。因此，在政府醫療衛生部門主導下，建立高水平臨床治療協作網絡，引入國際成熟技術方法和質量控制體系、全面提升國內的治療水平迫在眉睫。