抗菌藥物臨床應用管理架構、技術支持體系與策略

何禮賢

（復旦大學附屬中山醫院，上海 200032）

抗菌藥物臨床應用管理架構、技術支持體系與策略

何禮賢

（復旦大學附屬中山醫院，上海 200032）

抗菌藥物管理是一個世界性難題，本文對抗菌藥物管理的各個方面，包括其定義、目標、組織架構、技術支持體系、管理策略等進行詳細闡述，同時就我國目前抗菌藥物管理工作存在的問題進行剖析。我國應學習和借鑒國際經驗，結合自身情況的復雜性進行實踐、研究和創新。

抗菌藥；組織架構；技術支持體系；策略

1 抗菌藥物管理的定義與目標

抗菌藥物管理（antim icrobial agents stewardship或antimicrobials stewardship）目前尚無統一定義，涵蓋范圍不一。廣義的定義是指醫療機構為改善疾病結局、保證良好費用-效益比而實施的優化抗菌治療，以及為減少藥物不良反應或不良后果（包括耐藥）所做的努力及措施，它涵蓋抗菌藥物政策（policies）、管理計劃（stewardship program）、細菌耐藥監測和感染控制等；狹義的定義則主要指管理計劃。文獻中抗菌藥物管理常用stewardship，亦可譯為抗菌藥物導向，本文均稱為抗菌藥物管理。

抗菌藥物管理計劃是建立在下列基本共識或推定上的，包括：①抗菌藥物處方行為是可以改變的；②抗菌藥物應用是耐藥的主要原因；③減少抗菌藥物使用將減少或延緩耐藥；④合理使用抗菌藥物能改善治療結果和降低費用。西方國家的統計表明醫院抗菌藥物使用至少50%是不合理的，我國抗菌藥物使用不合理的情況更為嚴重。雖然設計嚴格的隨機平行對照研究尚不多，但改善醫院抗菌藥物應用的干預研究有77%（51/66）獲得正向結果[1-2]。

抗菌藥物管理計劃的目標一般確定為：①優化臨床療效，并使非期望后果降至最低。所謂非期望后果包括藥物毒副反應、某些病原菌被選擇（如艱難梭菌）和出現病原菌耐藥等。②降低醫療費用而不影響醫療質量。

2 抗菌藥物管理的組織架構與技術支持體系

2.1 抗菌藥物管理的組織架構

衛生部《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（以下簡稱《管理辦法》）對于從衛生部到縣級以上地方衛生行政部門直至各級醫療機構的抗菌藥物臨床應用管理組織機構和職責已作出明確規定。抗菌藥物管理的基礎、重點和難點在各級醫療機構。管理辦法要求“二級以上醫院應當在藥事管理與藥物治療學委員會下設抗菌藥物管理工作組，由醫務、藥學、感染性疾病、臨床微生物、護理、醫院感染管理等部門負責人和具有高級專業技術職務任職資格的人員組成。其他醫療機構設立抗菌藥物管理工作小組或指定專職技術人員，負責具體管理工作”。這里就國際上醫院抗菌藥物管理工作組的實踐結合我國情況予以介紹和討論。

2.1.1 醫院抗菌藥物管理工作組（antim icrobial stewardship team，AST） 其最核心的成員是具備專家水平的感染病醫師和接受過感染病訓練的臨床藥師，分別擔任正、副組長。其人選不僅要求具有高級技術職稱，還要求有志于此項工作，熟悉文獻和發展動態，有一定管理能力，并且辦事公正，有公信力。其他成員包括臨床微生物、護理、醫院感染控制部門和臨床科室的負責人，除具有高級專業技術職務外，還應當在抗菌藥物應用與感染性疾病方面有較高知識水平和實踐能力。AST成員應有強烈的責任感、合作精神。AST作為醫院管理者領導下的專門團隊或工作班子，也應當是一個專家（咨詢）委員會或小組，應被賦予并通過自身的杰出工作證明其權威性和執行力。根據醫院具體情況掛靠在感染病科、藥劑科、醫院感染管理科或醫務處（科），按需要和可能，配備1名熟悉信息管理的專職或兼職人員。

2.1.2 AST的工作范圍

2.1.2.1 在抗菌藥物政策和《管理辦法》指導原則框架下，根據醫院或機構類型、專業特點、管理基礎和學科水平，制訂適合醫院實際情況的管理細則，包括指南或處方集修訂、處方權及限制/特殊用藥權限認定辦法、處方點評實施方法等。

2.1.2.2 制定教育培訓計劃和負責實施，并探索與設計干預和效果評價方法。在普遍培訓基礎上，應當開展分類和分層培訓，并努力使之成為經常性工作。

2.1.2.3 開展微生物學監測，包括按感染性疾病分類的病原譜和細菌耐藥率的系統監測，以及重點科室（ICU、免疫受損患者集中的科室如血液科、風濕科、器官移植病房）、多重耐藥（MDR）菌的目標監測。應當高度重視基于疾病和來自無污染部位標本病原菌的耐藥監測，而非單純源于實驗室分離菌的耐藥監測。在做好各自醫院微生物學監測基礎上，應在衛生行政部門支持下組織或參與本地區或全國的多中心監測。

2.1.2.4 在醫務處（科）領導下，立足合作并在充分協商基礎上，建立同藥事管理與藥物治療學委員會、醫院感染管理委員會、護理部、臨床科室等的關系協調原則和機制。

2.1.2.5 制訂資料管理制度（收集、總結分析和反饋），設計和實現信息化管理，建立資料庫。

2.1.2.6 開展科研工作。在制定管理計劃中要求體現科學思想和科研思路，實施管理過程中嚴格要求，注意數據收集、整理和分析，形成報告或論文，探尋循證醫學證據。

2.2 抗菌藥物管理的技術支持體系

我國抗菌藥物管理基礎比較薄弱。目前衛生部《管理辦法》就組織機構、應用管理（包括采購）、監督管理、法律責任等方面的目標和行政措施作出了明確規定。但是仍然需要一個技術支持系統或體系的配合與支撐才能保證《管理辦法》的科學基礎和有效實施。抗菌藥物管理技術支持體系至少應當包括以下4個方面。

2.2.1 技術人才的培養、使用與儲備 《管理辦法》提出“應當加強抗菌藥物臨床應用相關學科建設，建立專業人才培養和考核制度，充分發揮相關專業技術人員在抗菌藥物臨床應用管理工作中的作用。”由于疾病譜的流行病學變遷，我國醫院原有的傳染病科大多數已經演變為肝炎科，遠離細菌和抗菌藥物。2003年SARS流行后衛生部要求醫院建立感染病科，但是不少醫院的感染科只是醫院感染管理科和“發熱門診”聯合組建“掛牌”，并未真正開展感染病的臨床診療，實際上名不符實。我國臨床藥師培養和參與臨床治療工作起步較晚，技術力量不足，而具有臨床感染病素養和熟悉抗菌藥物的臨床藥師為數更少。呼吸和重癥醫學專業的醫生因為使用抗菌藥物較多，相對熟悉一些，但他們畢竟存在專業本身的局限性。所以組建、培養一支專業人才隊伍及其儲備，并充分發揮他們的作用，是加強抗菌藥物應用管理的當務之急。

2.2.2 細菌耐藥監測 這是抗菌藥物合理使用及其管理的基礎。衛生部細菌耐藥監測網雖然有各省市部分城市三級醫院參加，覆蓋面依然不夠。在不同地區、不同級別（規模）和不同類型（綜合抑或專科）細菌耐藥可以存在很大差別，病原菌的分布亦會不同，對于經驗性治療特別是院內感染的抗菌藥物使用十分重要。加強臨床微生物實驗室建設，開展各類感染病原譜和細菌耐藥監測在任何時候（更不用說要求加強抗菌藥物管理的今天）都是醫院建設不可或缺的基礎性工作。關鍵當然是資金和人才，衛生行政（和經營）部門和醫院領導必須給予認真考慮和合理安排，無論如何這是不能回避的。

2.2.3 抗菌藥物臨床應用監測 了解和掌握抗菌藥物臨床應用情況不僅可以用以分析其使用強度與耐藥的關系，而且可以洞察市場動態，對于凈化市場環境、指導臨床合理用藥具有重要意義。同細菌耐藥監測一樣，除全國性監測外，每家醫療機構都應當參考全國監測網的技術方案開展自己的監測，為本單位的抗菌藥物遴選、采購和應用提供依據。

2.2.4 抗菌藥物應用管理信息系統 抗菌藥物管理是一個龐大的系統管理工程，信息技術用于抗菌藥物管理目前在我國尚屬空白。各醫療機構根據需要，目前可以進行一些針對處方相對簡單的編程設計，以應對目前的迫切需求，比如經驗性治療中處方/醫囑診斷僅輸入肺炎就拒絕發藥，而必須區分社區獲得性肺炎和醫院獲得性肺炎（HAP），藥物或治療方案選擇倘若尚無本院數據可用，可采用指南的推薦方案，這雖然沒有達到抗菌藥物合理使用所要求的參考本院或本地區的耐藥資料選擇藥物，但是至少可以阻止某些臨床醫生的“習慣”用藥或者“市場導向”用藥。

3 抗菌藥物管理策略研究與評價

抗菌藥物管理涉及很多環節，如研發與審批、生產與監管、流通與市場規范、臨床應用與管理等。臨床應用的最初一步便是處方/醫囑，按MacDougall C的意見，針對這一過程而提出或設計的管理策略或辦法主要有教育培訓/制訂指南、處方集 /限制、處方點評 /反饋、計算機輔助處方和循環用藥（圖1），其評價參考表1[2]。

圖1 按抗菌藥物處方過程設計的管理策略

3.1 抗菌藥物管理現行策略及其評價

3.1.1 教育培訓/制訂指南 醫院是抗菌藥物應用密度最高的機構，是抗菌藥物管理重點所在，而改變醫生處方行為是抗菌藥物管理最基礎性的工作[2-3]。臨床醫師的用藥知識及其處方行為主要來自上級醫師和同事的傳授與影響，也有部分知識來自藥物手冊和制藥企業醫藥代表的推薦，這些知識來源常常是零星的、片段的、混亂的，或者隱藏某些商業性宣傳。此外，臨床醫師最關注的是患者治療結局和出院，而很少甚至根本不去顧及過度抗菌藥物治療導致耐藥的公共衛生危害和對經濟社會的不利影響。因此進行抗菌藥物臨床應用和管理的再教育與培訓十分必要。但是關于教育效果的評估與研究表明，其作用僅僅是邊緣性的。現在主張對于這種被動學習需要附加干預或者采取強制性措施，然而如何干預或強制尚未有良策。至于指南既有國外的，也有國內的，都可以作為參考，而最重要的則是根據所在地區或醫院各類感染的病原譜和耐藥現狀制訂當地或本院適用的指南。

表1 抗菌藥物管理計劃主要策略的評價

3.1.2 處方集/限制策略 因為執行指南的依從性較差，故一種更嚴格的稱為處方集（formulary）的限制策略被采用，規定只有某些藥物可以“自由”處方和調配，有些藥物僅有獲得授權的感染病醫師才能處方 （即處方授權策略，prior-authorization strategies），而非所有臨床醫師都能處方（即封閉處方策略，closed-formulary strategies）[2]。分級處方制度即屬于這一策略。該策略的直接效果是抗菌藥物治療費用減少。對耐藥率的影響視被限制的品種而定，如果所限品種正是高耐藥率藥物，則能降低耐藥率；相反，有時確定限制品種是基于價格的考慮，如此則不影響耐藥；有學者認為耐藥如同氣球，一處壓癟，另一處會膨脹，即限制藥物，該藥耐藥率下降，但其他藥物的耐藥率上升。亦有學者提出實行限制策略需要兼顧倫理學原則[4]。此外，規定某些藥物只有獲得授權的感染病醫師才能處方。在我國，長期以來各級醫師只要取得執業資格就擁有所有抗菌藥物的處方權，加之抗菌藥物品規繁多、混亂，實行限制和分級處方成為抗菌藥物管理最重要的策略之一。

3.1.3 處方點評和反饋 處方集/限制策略可能出現的另一問題是非限制性抗菌藥物的大量與不合理使用，處方點評和反饋便是開展對非限制性藥物處方進行每幾小時或每天的分析和評判，并反饋給處方醫師，甚至其所在科室。目前認為該策略對于經驗性治療及時轉向目標治療以避免經驗性治療時間太長這一環節上非常有用。難點在于點評人的水平和處方醫師的依從性不易保證[2]。我國一些醫院正在開展這項工作，有待總結經驗，進一步推廣。

3.1.4 循環用藥策略 早在上世紀70年代因為慶大霉素耐藥率上升，就開始了阿米卡星與慶大霉素循環（輪換）使用的研究，結果不甚一致，總體上認為循環用藥可以減少二者耐藥性的發生。隨著ICU普遍建立，感染成為影響ICU患者預后的最重要因素，而細菌耐藥則是治療上最棘手的問題。自80年代以來大約有10余篇關于ICU實施循環用藥策略的研究。雖然多數研究顯示循環用藥能降低耐藥率，也有陰性結果的不少研究報道，仍然存在爭議。目前傾向性的觀點是它在某種意義上符合抗菌藥物選擇多樣化（heterogeneity）的要求，可以有助于整體上減少耐藥，但遠期效果尚未確定。在實踐上循環用藥的周期、藥物輪換的選擇與順序、耐藥機制相同的不同品種如何安排，以及涉及降低耐藥的機制等許多疑問目前尚不能回答[1，5]。

3.1.5 計算機輔助處方 隨著電子計算機在醫院內廣泛應用，電子計算機輔助處方系統應運而生。它整合處方過程所需要的資料數據（特定患者的臨床信息、所在醫院或地區各類感染病原譜和耐藥狀況、藥物基本信息），設計出適合本醫院或本地區的軟件，據此對臨床處方/醫囑進行識別（見圖2）。計算機輔助處方可以提高處方規范化的比例，它畢竟不能代替人腦。其基礎是病原譜和耐藥監測資料，這就需要經費投入和時間[1-2]。

圖2 電子計算機輔助處方示意

3.2 可推薦的其他策略

3.2.1 轉換治療 先予靜脈給藥，一旦病情改善即改為口服給藥，習慣稱作序貫治療。從藥理學上按靜脈轉為口服后血藥濃度的變化可以區分為①血清濃度降低（如β-內酰胺類，其口服生物利用度低），稱為降級治療（down step therapy）；②血清濃度基本不變（如喹諾酮類），稱為序貫治療（sequence therapy）。二者統稱轉換治療（s w itch therapy）。以社區獲得性肺炎為例，轉口服治療的標準是：咳嗽和氣急好轉；體溫正常；白細胞下降；胃腸道能耐受口服治療。達到上述標準，如果沒有其他合并癥，轉為口服就可以出院。降級治療并不影響療效，因為靜脈治療一旦有效，感染菌濃度便降低，而口服血藥濃度雖然較靜脈給藥低，但仍然高于最小抑菌濃度（M IC）。轉換治療的優點是節約費用，減少醫院感染機會，使患者早日回歸家庭和社會。這是目前抗菌治療中最為肯定而無爭議的策略[1，5]。

3.2.2 應用藥動學/藥效學（PK/PD）原理制定給藥方案 抗菌藥物M IC是體外測得的抗菌活性，在體內或臨床能否達到相應療效還必須看該藥在體內的過程（即所達到的濃度和持續時間），即必須將PK和PD加以整合，現已成為優化抗菌藥物治療的理論基石。 根據抗菌藥物受PK/PD參數血藥濃度高于M IC時間占給藥間隔時間的百分比（T＞M IC%）、血藥峰濃度 /M IC（Cmax/M IC）、24 h曲線下面積 /M IC（AUC0-24/M IC，AUIC）影響的不同，抗菌藥物可以分為時間依賴性殺菌和濃度依賴性殺菌兩類，前者主要是β-內酰胺類（包括碳青霉烯類等不典型β-內酰胺類）、大環內酯類（除外阿奇霉素）、克林霉素、味惡唑烷酮類；這些藥物大多半衰期較短，需要多次給藥或延長靜脈滴注時間，以使T＞M IC%延長，如β-內酰胺類要求T＞M IC%達到50%，重癥患者達到70%，碳青霉烯類應達到40%。后者有氨基糖苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環素類、糖肽類、甲硝唑、兩性霉素B、唑類抗真菌藥等。此類藥物應在安全范圍內提高劑量，如氨基糖苷類要求 Cmax/M IC＞8～10，喹諾酮類Cmax/M IC＞10～12或AUIC＞100～125，萬古霉素AUIC＞400。許多實驗研究證明，能夠滿足PK/ PD參數的抗菌藥物治療方案不僅療效改善，而且耐藥發生率降低。上述參數都與M IC呈反比，故藥物應當選用M IC低即活性高的藥物。反之，如果缺少敏感藥物，對于低水平耐藥菌感染仍可通過調整方案（在安全范圍內提高劑量、增加給藥次數、延長滴注時間或持續滴注）以期達到PK/PD參數的要求。近年來在PK/PD理論基礎發展起來的Monte Carlo模擬獲得的群體PK/PD數據為推廣PK/PD的臨床應用提供了方便。雖然歐洲部分學者對于PK/PD的臨床應用價值持懷疑態度，但越來越多的研究表明它可以顯著改善治療結果[5-6]。

3.2.3 降階梯治療 重癥感染初始經驗性治療不恰當或不及時病死率顯著增高。故提出在臨床診斷建立后1 h內開始經驗性抗菌治療，還要求覆蓋前3～4位主要病原菌。在抗菌治療開始前必須留取病原學診斷標本，并及時輸送和接種。48～72 h病原學診斷報告后，結合臨床治療反應重新進行一次病情評價。倘若病原學診斷結果具有較高特異性或者能確認診斷時，則可將最初的廣譜治療方案改為針對性的窄譜抗菌藥物，謂之“降階梯治療”（de-esclation therapy），也稱“流線型治療”（stream line therapy）。此策略是為改善預后，采用廣譜聯合治療與為避免耐藥而盡可能縮短廣譜菌藥物使用時間二者之間目前所找到的一個平衡點或妥協方案；也是基于目前病原學診斷時間滯后而采取的抗感染化療兩階段（經驗治療和靶向治療）設計。降階梯治療提出以來一直存在爭議，最近資料回顧表明，在衛生保健相關性肺炎（HCAP）、重癥HAP和呼吸機相關肺炎（VAP）患者降階梯治療的獲益有：改善治療的合理性，療程縮短，MDR菌感染復發和萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）定植減少，第14天病死率降低。但是沒有一項研究證明降階梯治療有任何一項指標優于“臨床醫生決策”。推薦采用根據所在地區和醫院參考當地病原譜及耐藥情況制定降階梯治療[7]。

3.2.4 短程治療 臨床治療中抗菌藥物暴露時間過長是造成選擇性壓力增加的重要因素之一。歐洲一項多中心隨機對照研究表明，401例VAP中，除銅綠假單胞菌等非發酵菌外，多種病原菌VAP抗生素8天療程與16天療程比較，病死率為18.8%對17.2%，復發率為28.8%對26.0%，兩者比較差異無顯著性；而短程治療組無抗菌藥物日顯著多于長程治療組（13.1天對8.7天，P＜0.001）。且其后出現多耐藥G－桿菌感染頻率顯著減少（42.5%對62.0%，P＝0.04）。另一項27例VAP臨床和氣管吸引物培養的研究顯示，在足夠適合的最初經驗抗菌治療下，所有臨床參數均在開始治療后6天內顯著改善，流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌全部清除。繼續治療第2周則出現新的定植菌，特別是銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌，并成為復發的前奏。在社區獲得性肺炎應用左氧氟沙星750 mg每日1次、7天療程與500 mg每日1次、10天療程的比較研究表明，短程治療與常規療程臨床和細菌學療效一樣優越，兩組各有7例伴有肺炎鏈球菌菌血癥者，短程組全部清除，而常規療程組有1例青霉素敏感肺炎鏈球菌持續存在。在上呼吸道感染、尿路感染、復雜性腹腔感染、心內膜炎、血流感染以及傷寒都有有關短程治療的研究報道。短程治療的必要條件是宿主免疫機制健全、單一敏感菌感染、不存在影響抗菌藥物作用的局部組織因素（如過低pH、膿腫形成或包裹）以及選擇快速起效和穿透強的殺菌劑。短程治療策略可能尚需要更多的研究以確定各類感染的應用指征和最適當的短程療法應用天數[5]。但無論如何，縮短抗菌藥物暴露時間以減少耐藥值得重視。

3.3 值得重視和研究的新策略

3.3.1 處方多樣化策略 相對于處方集/限制策略的類同化（homogeneous）用藥早已提出處方多樣化，意指同一病房、單元或跨機構的不同患者應用全部抗菌藥物中的不同種類藥物。在一家ICU連續44個月就4種不同抗菌藥物策略對耐藥率的研究表明，優先和限制策略用藥“類同化指數”最高，伴隨腸桿菌和非發酵菌定植增加，碳青霉烯優先期間出現耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌暴發流行，頭孢菌素優先期間腸桿菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）株增加；而實施多樣化策略“異質性指數”高，不增加毒副反應和選擇性壓力，優于其他策略。多樣化策略與類同化策略的比較參見表2[8]。3.3.2多元干預和集束化策略 按照理論推測多元干預可能較單項干預更有效，但缺少證據，特別是多中心嚴格設計和精心研究的肯定證據。近來有學者提出集束化（antibiotic care bundle）策略，包括多個要素的組合， 其中最突出的差別是主張用1種廣譜抗菌藥物治療可能的病原菌（單藥治療）。

4 結語

和人類面臨的許多共同挑戰一樣，抗菌藥物管理是一個世界性難題。建立和完善抗菌藥物管理的各級組織是實行有效管理的基本保證。抗菌藥物管理的基礎和重點在醫療機構，而AST是核心和關鍵，抗菌藥物管理策略是實施和推進管理工作的基本措施和抓手。但在我國還有其特殊性，如長期積累，欠債太多，基礎薄弱，微生物實驗室建設滯后，相反藥物生產和流通快速發展，社會對于健康的需求某種不適當的釋放而又缺少引導，醫療隊伍建設不能滿足社會需要，還有文化背景和生活習性的因素（如一發燒就要使用抗菌藥物，特別偏好靜脈滴注），如此等等。抗菌藥物管理集重要性、緊迫性，艱巨性，長期性，社會性于一個13億人口的大國，我國需要學習和借鑒國際的經驗，更需要實踐、研究和創新。

表2 抗菌藥物處方多樣化策略

[1] Dellit TH，Owens RC，M cGowan JE Jr，et al.Infectious diseases society of america and the society for healthcare epidem iology of america guidelines for developing an institutional program to enhance antim icrobial stewardship[J].Clin Infect Dis，2007，44（2）：159-177.

[2] MacDougal C，Polk RE.Antimicrobial stewardship programs in health caresystems[J].Clin M icrobiolRev，2005，18（4）：638-656.

[3] 何禮賢.勾畫抗菌藥物合理應用學術、教育和管理路線圖的設想[J].中華內科雜志，2009，48（5）：353-355.

[4] Garau J.Impact of antibiotic restrictions：the ethical perspective [J].Clin M icrobiol Infect，2006，12（S5）：16-24.

[5] 何禮賢.控制和避免細菌耐藥：抗菌藥物臨床應用策略的研究與實踐[J].中華醫學雜志，2006，86（1）：2-3.

[6] Isturiz RE.Optimizing antim icrobial prescribing[J].Int JAntim icrob Agents，2010，36（S3）：S19-S22.

[7] Franzetti F，Antonelli M，Bassetti M，et al.Consensus document on controversial issues for the treatment of hospital-associated pneumonia[J].Int JInfectDis，2010（S4）：S55-S65.

[8] Masterton RG.Antibiotic heterogeneity[J].Int J Antim icrob A-gents，2010，36（S3）：S15-S18.

The Adm inistration Framework,Technical Support System and Strategy for Clinical Use of Antibacterial Agents

He Lixian（Zhongshan Hospital A ffiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China）

The adm inistration of antibacterial agents is a worldw ide difficulty.This article described in detail the way of administration of antibacterial agents such as the definition，objective，organization framework，technical support system and adm inistrative strategy and so on，and analyzed the existing problems in themanagement of antibacterial agents in China.Itwas suggested that international experiences should be learned and the research and innovation be conducted taking into consideration of the situation of our own.

Antibacterial Agents；Organization Framework；Technical Support System；Strategy

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.06.003

2012-01-15）

何禮賢，男，教授。研究方向：呼吸病、醫院感染。E-mail：lixianhe@yahoo.com.cn