粒細胞缺乏癥研究進展

劉英 梁秋娜 林英

粒細胞缺乏癥研究進展

劉英 梁秋娜 林英

粒細胞缺乏;致病因素;治療方法

1 致病因素

1.1 藥物引起的粒缺 引起的粒細胞缺乏癥的致病因素中，除患者原患的疾病可引起白細胞減少外，還以藥物引起的粒細胞缺乏最為常見［1－3］。引起粒細胞缺乏的藥物，其作用機制尚未完全明確，可能存在的因素:(1)免疫介導機制:①藥物作為半抗原附著于血液白細胞表面，形成復合物，誘導抗復合物抗體，巨噬細胞將抗體的有形成分吞噬。②藥物作為半抗原與抗體結(jié)合形成免疫復合物，吸附在血液有形成分表面，激活補體，使該有形成分破壞，如青霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、磺胺類、非甾體類抗炎藥等。(2)骨髓毒性(劑量依賴性)抑制作用:如兩性霉素B，更昔洛韋及抗腫瘤藥物等。或二者兼而有之，如氯霉素、抗甲狀腺、抗結(jié)核等藥物。除此之外，頭孢菌素類抗生素，土霉素，亞胺培南;抗精神藥物(如氯氮平，氯丙嗪等);抗心律失常藥(如普奈洛爾、奎尼丁等);口服降糖藥(如氯磺丁脲、甲苯磺丁脲等);西咪替丁，潑尼松龍等也會引起粒缺，其作用機制不明。在應用這些藥物時，應注意檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)異常，及時治療。

1.2 病毒感染引起粒缺 病毒感染引起的中性粒細胞減少的機制復雜多樣，不同的病毒其作用程度、途徑各異。(1)病毒感染的早期主要為直接損害骨髓，即抑制骨髓粒系增殖，分化，成熟，以及抑制造血的負性調(diào)控因子如 TNF-α、TGF-β 等［4］。(2)病毒感染的晚期以免疫介導損傷為主，如特異性抗中性粒細胞抗體，免疫復合物和補體系統(tǒng)激活等。而中性粒細胞功能異常，凋亡加速，均可發(fā)生在病毒感染早期或晚期［5］。

1.3 粒細胞成熟障礙 細胞形成的過程，如果缺乏某種元素，會影響DNA合成，雖然骨髓造血活躍，但是細胞成熟停滯而被破壞于骨髓內(nèi)，從而導致粒細胞減少。某些先天性粒缺、急性非淋巴細胞白血病、骨髓異常增生綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等也存在著粒細胞成熟障礙。

1.4 周圍循環(huán)粒細胞分布異常 中性粒細胞在骨髓形成后再進入血管內(nèi)，但僅有1/2隨血液循環(huán)(循環(huán)池)，另外1/2緊貼于毛細血管和毛細管后小靜脈的內(nèi)皮細胞(邊緣池)，不隨血流循環(huán)，故不能在白細胞計數(shù)時被檢測到。如邊緣池內(nèi)粒細胞量相對大量增加時可造成假性粒細胞減少，此時粒細胞的生成和利用均正常。另外全身感染及過敏反應時也可引起反應性的獲得性假性粒細胞缺乏癥。

1.5 血管外組織內(nèi)的粒細胞需求增加 當消耗加速時，粒細胞在血管內(nèi)一般僅數(shù)小時便移游至血管外而進入組織，執(zhí)行其防御及消除“廢物”的功能，1～2 d死亡。嚴重感染時機體對正常體液刺激缺乏足夠的反應，同時中性粒細胞上一些白細胞黏附分子與血管內(nèi)皮細胞上的黏附分子被炎性介質(zhì)所激活，使白細胞易于黏附于血管壁并穿越內(nèi)皮細胞遷移至組織，最終導致血液內(nèi)出現(xiàn)短暫的粒細胞減少癥。

1.6 化學毒物及放射線 化學物苯及其衍生物，二硝基酚，砷，鉍等對造血干細胞有毒性作用。X射線、Y射線和中子能直接損傷造血干細胞和骨髓，造成急慢性放射損害，出現(xiàn)粒細胞減少甚至缺乏。

1.7 異常細胞浸潤骨髓 癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、造血系統(tǒng)發(fā)生惡性病變、骨髓纖維化等可造成骨髓造血功能衰竭，從而引起粒細胞缺乏。

2 治療方法

在最短時間內(nèi)提升粒細胞數(shù)量和防治感染是治療粒缺的關鍵。因此，臨床上常應用一些快速促粒細胞生長和抗菌的藥物來治療粒缺。

2.1 升白細胞藥 臨床常用的升白細胞藥有利血生、鯊肝醇、維生素B4、輔酶A、碳酸鋰、肌苷、脫氧核糖核酸、腎上腺皮質(zhì)激素等。對抗腫瘤藥物導致粒缺，用維生素B4、鯊肝醇、肌苷、脫氧核糖核酸、康立龍等治療可取得較好的療效;對于甲亢合并粒細胞減少，碳酸鋰既可以抑制甲狀腺功能，又可以刺激骨髓粒細胞生成，但需要監(jiān)測體內(nèi)鋰離子濃度［1］;對于免疫介導的粒細胞減少，腎上腺皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使血液中的粒細胞增多，而且腎上腺皮質(zhì)激素對于多個環(huán)節(jié)具有抑制作用，包括抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原;阻礙淋巴細胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細胞;干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細胞誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的募集等。小劑量主要抑制細胞免疫，大劑量可以抑制B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞，減少抗體生成，抑制體液免疫，抑制抗原抗體的反應。

2.2 集落刺激因子(CSF)CSF是一種多潛能的造血細胞生長因子，用于預防化療后粒細胞減少的CSF主要是粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)。兩者作用機制有差異，根據(jù)患者的病情需要，選擇合適的CSF，可快速升高粒細胞數(shù)量。

2.2.1 G-CSF:G-CSF的主要作用機制為:刺激骨髓CFUG向成熟粒細胞分化增殖;促進骨髓成熟粒細胞向外周血釋放［1］。G-CSF還具有對人粒細胞，單核細胞，成纖維細胞的趨化作用［6］。G-CSF能選擇性地作用于粒系，促進其增殖分化，并可增加粒系終末分化細胞的功能。

2.2.2 GM-CSF:GM-CSF是一種有光譜效應的生長因子，在調(diào)節(jié)造血和白細胞功能中有著重要作用。其作用機制:促進骨髓造血細胞較早階段的CFU-GM增殖分化;促進粒系統(tǒng)和單核巨噬細胞的增殖，使外周血粒細胞和單核巨噬細胞明顯增加;激活成熟粒細胞和單核巨噬細胞的功能［6］。GM-CSF能提高機體抗感染和抗腫瘤能力，減少白細胞減少時并發(fā)感染的風險，但在應用過程中，應定期每周監(jiān)測血常規(guī)2次，特別是中性粒細胞數(shù)的變化，不應過早終止治療。

2.3 粒細胞輸注 粒細胞輸注因其價格昂貴，壽命短，劑量大，含量不穩(wěn)定，物化性質(zhì)不穩(wěn)定，且過敏患者可產(chǎn)生白細胞抗體，可致發(fā)熱、病毒感染、肺毒性等多種因素，故不作為常規(guī)治療，但對于嚴重粒細胞缺乏癥感染患者，特別是真菌感染患者，粒細胞輸注仍有一定作用。研究表明，聯(lián)合應用G-CSF與糖皮質(zhì)激素可進一步提高分離的粒細胞數(shù)量，且應用G-CSF為基礎的動員方案是安全有效的，對于供體和受體其不良反應均較小，由此采集的粒細胞已能有效保存大于24 h［7］，故粒細胞輸注的使用重新受到重視。

2.4 抗菌藥物的應用

2.4.1 抗細菌藥物的應用:粒細胞缺乏并發(fā)感染的幾率很高，粒缺患者80%以上均并發(fā)感染，其中細菌致感染率最高。因此，抗生素的應用很重要，常與CSF聯(lián)合應用。粒缺并未出現(xiàn)感染時，常應用一些喹諾酮類(如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等)單藥或聯(lián)合二、三代頭孢菌素等預防感染，但是預防性使用抗生素可使耐藥菌感染的危險性增加，粒缺患者不主張常規(guī)預防性應用抗菌藥物，僅限于少數(shù)高危患者［8］。而當出現(xiàn)感染癥狀、炎癥等時，在使用抗菌藥物前，應取標本做細菌培養(yǎng)，以縮小懷疑病原菌范圍。如果細菌培養(yǎng)陽性，則根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。如果細菌培養(yǎng)陰性，一般需再次培養(yǎng)，但由于細菌培養(yǎng)最短需要2～3 d，而在2～3 d內(nèi)患者常死于不能控制的敗血癥，此時，經(jīng)驗用藥尤為重要。其治療應遵循“廣譜，高效，足量”原則，根據(jù)人體不同部位引起感染的細菌不同，從而選擇殺菌性抗生素靜脈應用。粒細胞缺乏并發(fā)感染以革蘭陰性桿菌較常見，但由于靜脈導管的廣泛應用，大劑量化療藥物所致的黏膜損傷及大量抗革蘭陰性桿菌藥物的應用等因素，革蘭陽性球菌呈明顯增多趨勢。國外報道中性粒缺并發(fā)感染的主要致病菌(＞60%)為革蘭陽性球菌［9－11］，但國內(nèi)報道革蘭陰性桿菌仍是主要致病菌［12，13］。因此經(jīng)驗性用藥應根據(jù)本院致病菌分布特點及耐藥情況，選擇廣譜抗菌藥物，兼顧革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，足量足療程［14］。β-內(nèi)酰胺類(常用有哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他啶等)作為經(jīng)驗性廣譜抗菌藥物，常與氨基糖苷類或氟喹諾酮聯(lián)合應用，但氨基糖苷類存在耳毒性和腎毒性，因此使用氨基糖苷類時要仔細觀察患者聽力與檢查腎功能的變化，有條件的醫(yī)院還應測試患者體內(nèi)的血藥濃度。氨基糖苷類+抗銅綠假單胞菌青霉素(如哌拉西林、替卡西林、羧芐西林等)+β-內(nèi)酰酶抑制劑也常聯(lián)合應用于抗包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌。對于革蘭陽性菌常用青霉素，青霉素過敏者可選擇克林霉素。第4代頭孢菌素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強作用，可作單藥應用。泰能(亞胺培南-西司他丁)等碳青霉烯類抗菌藥，對多種細菌聯(lián)合感染和需氧菌、厭氧菌的混合感染菌均敏感，常用作確定感染菌前的治療，但當機體有下列指征:導管感染、化療產(chǎn)生持續(xù)性黏膜損害，發(fā)熱前用過喹諾酮預防者，對青霉素或頭孢類菌素抵抗的肺炎雙球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，血培養(yǎng)格蘭陽性菌陽性而細菌敏感性未定者，低血壓或有心功能不全者，常用萬古霉素加1～2種藥物，如萬古霉素+泰能，萬古霉素+妥布霉素+氧哌嗪青霉素，萬古霉素+頭孢他啶［15］，較廣譜安全。

2.4.2 抗真菌藥物的應用:廣譜抗生素治療5～7 d后，如果患者仍有發(fā)熱，應考慮真菌感染。吡咯類抗真菌藥(如酮康唑，氟康唑，伊曲康唑等)與真菌細胞色素p450酶結(jié)合，導致膜通透性增加，抑制細胞生長。氟康唑安全性好，應用較廣泛，但對部分假絲酵母菌和曲霉菌無效。伊曲康唑?qū)η咕饔幂^好［16－18］。兩性霉素B抗菌譜廣，可用于全身真菌感染，但其耐受性差，腎毒性強限制了它的使用。脂溶性兩性霉素B作為兩性霉素B的代替品，其生物利用度高，耐受性好，腎毒性小，腦脊液濃度高，臨床也較常應用。卡泊芬凈為棘白霉素類抗真菌藥，可以抑制真菌細胞壁上β-1，3葡聚酶的合成，在體外有抗假絲酵母菌和曲霉菌的能力，患者可每天1次用藥，耐受性好［17］，是較理想的抗真菌藥。

2.5 血漿置換 化療藥物引起的骨髓抑制可用血漿置換治療，用血漿置換治療腫瘤患者化療和放療后引起骨髓毒性粒細胞缺乏癥，取得顯著療效，反應良好［19］。血漿置換治療粒缺的方法，臨床應用較少，但可以根據(jù)病情考慮使用該法治療粒缺。

3 討論

導致粒缺的原因有多種，最主要是藥物引起的粒缺癥，如常見的有抗腫瘤及抗甲狀腺功能亢進等藥物。因此，應用某些可致粒缺的藥物時應該注意血常規(guī)的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時對癥治療，減少其并發(fā)癥的出現(xiàn)。射線輻射也是導致粒缺的原因之一，某些必須接近輻射原工作的人群，工作中必須具有防護措施，才可降低粒缺的發(fā)生率。而疾病或先天缺陷導致的粒缺，應當積極治療原發(fā)病，盡快恢復粒細胞數(shù)量，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

治療粒缺的方法，最關鍵是升高粒細胞數(shù)量和抗感染。升白細胞藥用于各種原因引起的白細胞減少，常與可導致粒缺的藥物合用，降低白細胞減少的發(fā)生率。集落刺激因子因高效、經(jīng)濟、成功率高等優(yōu)點，臨床廣泛用于治療粒缺。粒細胞輸注即外源性增加機體粒細胞數(shù)量，對某些急重粒缺的急救，可解燃眉之急，但因其價格昂貴，安全性低等因素，臨床不常應用。血漿置換法，目前研究不多，難度大等，應用較少。腎上腺皮質(zhì)激素通過免疫抑制途徑降低粒細胞減少的程度，適用于免疫介導的粒缺癥。但粒缺并發(fā)感染后常會發(fā)生炎癥，炎癥是機體的一種防御反應，腎上腺皮質(zhì)激素能抗炎、抗免疫，而不能抗病原體，若使用不當可降低機體防御功能，致感染擴散，病情加重，所以使用腎上腺皮質(zhì)激素治療粒缺時應謹慎，尤其對于已感染的患者。選用的抗菌藥物應對致病菌敏感，盡快清除病原菌，根據(jù)不同感染部位定值菌不同，選用可能敏感的抗菌藥物。多種不明致病菌感染時，選用抗菌譜廣的抗菌藥物單藥或多藥聯(lián)用，以達高效殺菌的目的。抗菌藥物使用不當，可增加細菌耐藥，因此，抗菌藥物應該循環(huán)式、降階梯式、多樣性使用，同時，在適當?shù)臅r間使用，選擇適當?shù)膭┝恳材軠p少耐藥菌的出現(xiàn)。抗菌藥物不起效時，可考慮使用抗真菌藥物。因此快速提升患者體內(nèi)粒細胞數(shù)，全面、快速抗感染，減少敗血癥，膿毒血癥等嚴重癥狀的發(fā)生，是降低患者病死率的關鍵。

隨著醫(yī)療技術的快速發(fā)展和醫(yī)療研究的不斷突破，許多引起粒缺原因已被證實，治療粒缺的成功率也大大提高。但是許多導致粒缺的因素仍然未知，治療粒缺的新方法和減少粒缺發(fā)生機率等還非常嚴峻，一切理想的措施仍有待于我們?nèi)ヌ接憽?/p>

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R 557.3

A

1002－7386(2012)01－0108－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2012.01.061

533000 廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院藥劑科(劉英、林英);江西中醫(yī)學院2007級藥學本科生(梁秋娜)

粒細胞缺乏癥(粒缺)，是指外周血白細胞計數(shù)持續(xù)低于2.0×109/L，中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L。中性粒細胞低于0.5×109/L時具有很大的感染危險性，臨床上常出現(xiàn)高熱、畏寒、咽痛、頜下及頸部淋巴結(jié)腫大、壓痛等癥狀，以及由于繼發(fā)感染而引起化膿性扁桃體炎、口腔黏膜和咽峽部潰瘍、肺炎、尿路感染，甚至膿毒血癥或敗血癥。粒缺發(fā)病急促，病死率很高，達60% ～80%［1］。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展和新藥的開發(fā)，粒細胞缺乏癥及并發(fā)癥的治療已經(jīng)有了很大進展。但是，致病因素的改變，病原體對抗生素耐藥等一系列問題的出現(xiàn)，粒缺及其并發(fā)癥依然困擾著不少患者。本文從常見的導致粒缺因素和治療粒缺的方法等方面進行闡述，為臨床用藥提供參考。

2011－10－18)