從風險管理角度看申報藥品補充申請事項

陳 嵐，楊 悅

（沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

《藥品注冊管理辦法》（局令28號）（以下簡稱28號令）第一百一十條規定：“變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲得批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請?！盵1]28號令附件四中，按照最終行政審批機構的不同將補充申請分為國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項、省級食品藥品監督管理局批準國家食品藥品監督管理局備案或國家食品藥品監督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項、省級食品藥品監督管理局備案的補充申請事項，共列明36項補充申請。藥品的生命周期是指研發、生產、流通、使用4個關聯的環節[2]。28號令第一百一十條中“已獲得批準證明文件及其附件中載明事項”，必然是源于藥品研發生產積累的數據。也許由于當時研發水平有限，按照已經批準的生產工藝實際生產不出預期藥品；也許由于市場的原因，產品上市后，導致處方中某一輔料不可獲得或有了更好的替代輔料；也許由于企業為占領市場，產品上市后，提高產品質量標準；也許由于監管的需要，產品上市后，藥品監管部門要求生產企業變更說明書等情況。由此可見，補充申請與上述4個環節息息相關，即補充申請貫穿于藥品的整個生命周期。風險管理包括風險識別、風險分析和評價、風險控制和風險評審。筆者從風險管理角度，梳理補充申請事項的申報風險，并嘗試運用風險管理工具來減小風險，從而有利于企業補充申請事項的順利申報。

1 補充申請事項的風險識別、風險分析和評價

1.1 補充申請申報流程

在藥品生產企業，從變更的提出到獲得批準變更證明文件的大致流程如圖1所示。該流程包括從企業準備申請變更到企業獲藥監部門批準后實施變更的過程。在此過程中，運用風險管理工具中的流程圖法可分析出以下一些風險點。

圖1 藥品生產企業補充申請申報流程圖

1.2 風險點分析

企業內部配合不當，研究不充分，盲目申報：在企業中，銷售部直接面對消費者，能在第一時間詳細了解到市場的真正需求，并將消費者反饋的信息報告給直屬領導（通常是銷售副總），再由銷售副總與質量副總溝通后形成初步決策，由質量部最后執行實施申報。消費者的需求在經過層層傳遞到質量部后，難免會有缺失甚至扭曲，而質量部又不具有直接獲得消費者信息的職權，不能了解消費者的真正需要，無法根據國家相關法律法規作出合符科學的判斷，無法向企業高層領導提出最恰當的行動建議，無法結合實際需求組織開展相關研究，若盲目申報，會給企業補充申請事項的申報帶來嚴重的風險。

有待進一步細化的部分相關規定：補充申請注冊現象是多種多樣的，單就處方變更就可羅列出數十種，如果將每一種變更現象羅列起來，可能達數百種[4]。雖然28號令中列明36項補充申請事項，同時輔以配套的指導原則，但面對變更的多樣性和復雜性，一些具體情況仍未在法規中有所體現。例如由于種種原因，膠囊制劑的生產廠家可能都會面臨變更膠囊制劑的膠囊殼供貨來源。不同生產企業的膠囊殼質量存在一定差異，一些普通膠囊殼給藥后在體內無法崩解，還有一些腸溶膠囊殼在貯藏中囊殼破裂，無法使藥物到達腸道釋放。因此，在實施該變更前，企業需要結合自身品種的特點進行必要的研究，以佐證該變更的實施不會對產品質量造成不良影響。由于現行的規定及指導原則中，并未詳盡列明該變更需進行哪些方面的研究，每個企業對于這種變更研究存在一定的盲目性。此外，企業與藥監部門溝通上存在不通暢的問題，極大地增加了補充申請的不獲批準幾率，給企業補充申請的申報帶來了嚴重風險。

企業對法規理解不到位：許多企業對補充申請事項重視度不夠，未配備專門負責申報補充申請事項的人員，而是由質量部人員兼職來完成，其余配合的人員也都是兼職，導致試驗數據上交不及時、責任心不強等，給企業補充申請的申報帶來了較大風險。

補充申請的申報材料不規范：申報材料是申報單位對該品種認識和研發工作的總結，也是其與藥品管理部門及其相應職能部門交流的重要媒介[5]。但許多企業對申報材料的規范性關注度不夠，材料編輯的邏輯性不強，使審評人員查找困難、輸入時拼寫錯誤等，給企業補充申請的申報帶來了一定的風險。

2 我國與歐盟關于補充申請事項的管理

2.1 歐盟法規對補充申請事項的規定

歐盟于2008年12月12日在《Official Journalof the European Union》上公開發布了“Commission Regulation（EC）No1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”，即《人用藥及獸用藥上市后變更的相關規定（No 1 234/2 008）》，其配套的分類指導原則中羅列了約100項補充申請事項，并根據實際中可能會遇到的情況將100項進一步細化為約270項。如“Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations formedicinal products forhuman use and veterinarymedicinal products”[6]，第B.II.b.4為“變更產品的批量（包括批量大小的范圍）”，進一步細化成a－f種具體情形。見表1。

可見，歐盟對補充申請的管理規定詳細明確，包羅了企業在實際生產操作過程中可能遇到的各種情況，并且根據變更與最終產品質量的影響關系，分級管理。對產品質量影響不大的變更，一種情況是企業可根據詳盡的規定按照步驟進行相關評估后立即施行，只是在年度報告中告知藥監部門即可，節省了藥監審批的很多人力物力；另一種情況是企業按規定進行相關評估后告知藥監部門，若30 d內無不批準的結論，企業可視為該變更已得到審批，可以實施該變更。如此一來，既保證了藥監部門有效控制變更，又同時給予其靈活度，企業也不再需要因為行政審批的超時而遲遲不能實施該變更。

表1 歐盟EC（No 1234/2008）法規配套的指導原則中關于變更產品的批量的具體申報項目的規定

2.2 中歐對補充申請管理的差異分析

我國藥品管理法規體系建立較晚，許多具體問題還未進行詳細和具有實際操作性的規定，如變更產品的批量。在產品獲得批準證明文件上市銷售后，由于市場供給的變化，每個公司都可能會遇到變更產品批量的問題。但所有法規以及指導原則中，均未對此作出規定。企業只好在參照國外法規指導原則的基礎上，結合經驗與自身實際情況來自行決定是否申報，承擔全部風險。由于沒有法定的統一評估標準，同樣的情況下，不同企業可能會作出不同的決定，不同的審評人員也可能根據自身經驗作出不同的審評結論，這給企業造成了極大的困惑，無所適從。

3 加強補充申請事項風險控制的建議

3.1 加強企業內部溝通

負責申報的部門（質量部）及早參與立項，加強企業內部溝通，是保證補充申請事項順利獲批的重要因素。應采取如下風險控制措施：一是質量部參與決策，結合消費者的需求從法規角度盡早審視該補充申請事項的合法性和必要性，若確定申報，則嚴格按照相應法規來規范整個研究過程，進行充分研究；二是要求銷售部有變更需求時與質量部直接溝通，反饋消費者需求，完整地傳達更多信息。該方法可將風險降至可接受范圍內。

3.2 加強企業與藥監部門的溝通

技術進步、法律法規變動、相關產品產業的變動（如原輔料廠家倒閉、起始物料斷貨等）、產品市場需求變化等情況，要求企業進行主動的和被動的變更。法律法規僅針對宏觀的基本情況作了規定與指導，但實際操作過程中的具體情況是多種多樣的，需企業自行把握是否申報、如何申報、需要完成什么研究等。在申報法規無明確要求的補充申請之前，企業應及時與藥監部門溝通，結合自身品種的特點及申報經驗，與其最終達成一致的申報思路。同時，企業應積極主動地將實際遇到的困難通過各種渠道反饋給藥監部門，提出合理化建議，使其具有完善相應法律法規的第一手資料。該方法為損失管理，一方面在損失發生前，全面地消除損失發生的根源，盡量減少損失發生頻率；二是在損失發生后努力減輕損失的程度。經過風險減小后，該風險屬于有意識的自留風險，即指企業識別了風險的存在并對其損失后果獲得較準確的評價和比較各種管理措施的利弊之后，有意識地決定不轉移有關的潛在損失風險而由自己承擔。

3.3 加強相關人員的專業培訓

一是配備專門的注冊人員從事補充申請事項申報，加強針對性培訓，提高從業人員專業水平，積極關注業內動態；二是增加企業高層領導在補充申請事項申報過程中的參與度，更好地督促配合人員的工作，增加配合人員的重視度，協調各個部門之間的關系，從而保證申報進程。該方法可將風險降至可接受范圍內。

3.4 實行申報材料雙人復核制度

所有申報材料在正式上報之前，應進行至少雙人全面復核。該方法可將風險降至可接受范圍內。

4 補充申請事項的風險評審

風險管理是一項持續的工作[7]。風險是在不斷變化的，原有的風險會消失，新的風險會產生，以前的風險控制措施也許不適用于以后的情況。有時作出的風險管理決策是錯誤的，這需要通過風險評審來發現，然后加以糾正。

5 結語

企業必須不斷提升藥品品質來滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求，每個企業的上市產品都會進行這樣或那樣的變更，在此過程中涉及的變更需要獲得行政許可[8]，即需要進行補充申請事項的申報。因此，補充申請制度的存在也是藥品本身特定屬性所決定的。通過一些變更，使藥品的風險效益比更加可接受，延長藥品市場壽命。如何能更及時準確地配合獲得相關行政許可，取得最佳的效果，應該在提出變更申報的整個過程中引入風險管理，對于補充申請事項的順利獲批是十分有益的。

[1]國家食品藥品監督管理局令第28號.藥品注冊管理辦法[EB/OL].（2007－07－10）.[2007－06－18].http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/24529.html.

[2]武志昂.從風險管理的角度看藥品全程監管[J].中國藥物警戒，2008，5（6）：321－325，330.

[3]張 磊.藥品補充申請審批狀況初探[J].中國藥事，2003，17（2）：93－95.

[4]王亞敏.關于化學藥補充申請技術分類體系設定的介紹[EB/OL].（2005－03－23）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=large－Page＆id=1777.

[5]李志萬.申報資料中幾個常見的非技術性問題[EB/OL].（2005－11－22）.http：//www.cde.org.cn/dzkw.do？method=largePage＆id=1792.

[6]EMA.Communication from the Commission－Guideline on the details of the various categories of variations to the terms ofmarketing authorisations for medicinal products forhuman use and veterinary medicinal products [EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/ regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000086.jsp＆ murl=menus/regulations/regulations.jsp＆mid=WC0b01ac058013f56c＆jsenabled=true.

[7]Q9 Quality Risk Management[EB/OL].[2006－06].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm128050.htm.

[8]中華人民共和國主席令第七號.中華人民共和國行政許可法[EB/ OL].（2005－06－27）.http：//www.gov.cn/flfg/2005－06/27/content－9899.htm.