APelin在肺部疾病中的研究進展

張 萍，聶紅峰（綜述），孫武裝（審校）

（1.河北省邢臺市人民醫院呼吸科，河北邢臺 054031；2.河北省邢臺市人民醫院胃腸腫瘤外科，河北邢臺 054031；3.河北醫科大學第一醫院呼吸科，河北石家莊 050031）

·綜 述·

APelin在肺部疾病中的研究進展

張 萍1，聶紅峰（2綜述），孫武裝（3審校）

（1.河北省邢臺市人民醫院呼吸科，河北邢臺 054031；2.河北省邢臺市人民醫院胃腸腫瘤外科，河北邢臺 054031；3.河北醫科大學第一醫院呼吸科，河北石家莊 050031）

肺疾病；apelin；綜述文獻

1998年，Tatemoto等［1］應用反向藥理學方法在牛胃組織提取物中發現了G蛋白耦聯受體-血管緊張素Ⅰ型受體相關的受體蛋白（ptctative receptor protein related to the angiotensin receptor，AT1，APJ）的內源性配體Apelin，此后Apelin-APJ系統成為研究的熱點。Apelin-APJ在人體多種組織中廣泛存在，具有廣泛的生物學效應。研究［2］表明Apelin-APJ在肺組織中的聯合表達水平最高，在肺組織中具有調節循環穩態、內皮增殖，調節免疫及氧化損傷，并具有抗炎及抗病毒等作用，其參與了肺動脈高壓、肺血栓栓塞癥、急性肺損傷和（或）急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）及肺癌等肺部疾病的發病過程，本文就近年Apelin與上述肺部疾病的研究進行回顧和綜述。

1 肺動脈高壓

肺動脈高壓病理改變表現為肺血管內皮損傷和功能不全，肺血管結構重建，并存在血液黏稠度增加和肺血管原位血栓形成，隨著病情發展出現右心室肥大及右心功能不全。這一病理生理的發病機制主要是氧化/抗氧化失衡、免疫系統功能失調、舒/縮血管因子失衡等［3］。目前認為肺動脈高壓的形成與肺血管穩態調節因子的異常密切相關。血管活性調控因子［包括內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管緊張素Ⅱ（angiontensinⅡ，AngⅡ）、尾加壓素Ⅱ等縮血管和（或）促血管增殖因子，一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素12、腎上腺髓質素等肺血管保護性因子）］之間的失衡在其中起了重要的作用［4］。

研究［5］證實，NO、前列環素、血管活性腸肽等血管舒張因子在肺動脈高壓病理過程中生成均減少。肺動脈高壓患者腎素-血管緊張素系統（renninangiotensin system，RAS）及NO系統均存在異常。其中，Apelin與NO系統之間存在復雜的相互作用。Apelin的擴血管作用是內皮依賴性的，主要通過促進內皮細胞NO合成達到舒張血管效應。NO作為一種內皮源性舒張因子，具有強大的舒張血管作用。在體內NO是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化底物左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg）合成的。由此推測，NOS活性改變及體內NO水平的變化是肺動脈高壓形成的重要原因。有報道［6］顯示Apelin通過促進L-Arg轉運發揮舒張血管作用，而 NO由NOS催化L-Arg產生。由此提示Apelin與NO、NOS之間必定存在相關關系。國內孫武裝等［7］研究表明，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并肺動脈高壓、肺心病患者血漿中Apelin、NO及NOS水平較COPD未合并肺動脈高壓及肺心病患者均明顯下降，且Apelin與NO、Apelin與NOS、NO與NOS水平均呈正相關。說明Apelin、NO及NOS共同參與了肺動脈高壓的形成，同時三者之間密切相關。龔永生等［8］研究發現，不同肺部疾病所致的肺動脈高壓患者外周血Apelin表達中均較健康對照組下降，并與肺動脈收縮壓呈顯著負相關，推斷在肺動脈高壓病理過程中，肺動脈內皮結構以及功能受損，導致內皮源性Apelin表達減少，同時由于Apelin的舒張血管效應為內皮依賴性的，受損的內皮對Apelin的效應減弱，亦是肺動脈高壓的形成機制之一。項中一等［9］研究了肺動脈高壓患者外周血Apelin的表達得到了一致的結果，進一步研究發現，外源性應用Apelin后大鼠平均肺動脈壓、右心室肥大指數均有不同程度的降低。提示外源性Apelin對低氧性肺動脈高壓的形成具有防治作用。

2 肺血栓栓塞癥

肺栓塞（pulmonary embo1ism，PE）的發生主要與機械性因素有關，導致血管內皮功能障礙，病理過程中，神經、體液及循環內分泌激素起了十分重要的作用。肺血管內皮受損，ET-1、AngⅡ、尾加壓素Ⅱ等血管活性物質大量釋放，這些血管活性因子通過其靶細胞表面的G蛋白耦聯受體，在血管局部發揮其生物學作用。國內賁素琴等［10］通過建立犬急性肺動脈栓塞（acute pulmonary embo1ism，APE）模型，結果顯示在PE即刻肺動脈壓力顯著升高，栓塞1h后肺動脈壓力開始恢復，而通過病理提示在PE數小時后肺血管內仍可見到大量栓子，由此可推測，在PE早期肺動脈壓力增高主要原因是栓子的機械阻塞，而栓塞數小時后雖肺血管內大量栓子仍然存在，而肺動脈壓力開始下降，考慮神經體液因素起到關鍵性作用。而在兔APE早期肺動脈壓力明顯升高，同時檢測到Apelin-APJ同其他血管舒張因子一樣在血漿及肺組織勻漿中水平增高，提示Apelin-APJ可能是內源性對抗肺動脈高壓的因素。隨著栓塞時間延長，肺動脈壓力下降，在PE發生12h后肺動脈壓力再次升高，同時發現Apelin及其受體APJ表達明顯下降。考慮可能與PE后肺血管內皮細胞受損導致Apelin及其受體APJ生產減少有關，由此推測，Apelin及其受體APJ參與了APE后肺動脈高壓的形成。Apelin及APJ的表達可間接反映APE時肺動脈壓力的變化。當然，APE后肺動脈高壓的形成過程是一非常復雜的過程，多種血管舒縮因子均參與其中。動物實驗［11］表明在APE時血漿ET-1，AngⅡ、5-羥色胺及血栓素A2等多種縮血管物質含量增加均可引起肺血管收縮從而參與肺動脈高壓的形成。除收縮血管物質外，血管內皮同時釋放前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）、NO、腎上腺髓質素（adrenal medulla，ADM）和C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）等舒張血管物質。可見APE后肺動脈高壓的形成是一多因素共同參與的復雜過程，除機械性因素以外，肺血管內皮的功能障礙所致舒縮血管因子的平衡失調是導致肺動脈高壓形成的重要因素。最新研究［12］通過犬APE模型探討APE急性期Apelin對肺循環及體循環的影響，結果顯示，在APE早期數小時內肺組織勻漿中Apelin mRNA的表達上升，在24h后開始下降，在APE發生24h內肺動脈Apelin的表達無明顯變化，而在APE發生1h內支氣管內膜Apelin的表達明顯升高，在24h后開始下降。提示在正常麻醉犬，給予外源性Apelin可顯著降低平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP），但對平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）無明顯影響，而對于合并APE犬，外源性 Apelin能顯著降低 MPAP，而對MAP無明顯影響。可見Apelin對于與血管內皮相關的血管舒縮張力的調整是復雜的，在不同病理生理狀態下，其作用結果不同。目前國內外對Apelin-APJ系統在APE的發生發展過程中的作用機制研究尚少，Apelin除了作為一種血管舒張因子外，還有其他多種生物學效應，對于Apelin-APJ系統更深入的研究有望為防治PE所致肺動脈高壓提供新的治療靶點。

3 ALI/ARDS

ALI/ARDS病理變化主要表現為肺水腫、肺出血瘀血、肺不張及肺血管內微血栓的形成，ARDS病因眾多，發病機制非常復雜，至今尚無突破性進展。目前認為，ALI/ARDS的發生發展與多種生物活性物質的分泌和（或）活性異常有關。縮血管因子、舒血管因子及其信號系統在ALI/ARDS的發病過程中起著重要的作用。Apelin產生相對或絕對不足是ALI/ARDS發生發展的重要因素之一，外源性給予Apelin對ALI/ARDS大鼠有明顯的保護作用［13］，迄今為止，國外尚無相關研究報道。

ALI/ARDS的發病機制復雜，主要與內皮細胞和肺上皮細胞的損傷、氧化/抗氧化系統及凝血/抗凝血系統的失衡等有關。Apelin-APJ系統具有內皮保護、減輕脂抗氧化損傷、抑制中性粒細胞聚集和激活、抗炎、調節免疫等功能。Apelin-APJ系統參與ALI/ARDS的發病機制可能是多環節共同參與的復雜過程，具體機制有待今后進一步研究。Apelin-APJ系統有望成為防治ALI/ARDS的新靶點。

4 非小細胞肺癌

腫瘤是由于各種致瘤因素刺激，細胞生長調控發生嚴重紊亂所致。腫瘤形成與生長因子、生長因子受體，信號傳導蛋白和轉錄因子這些調節因子的基因發生異常密切相關。

Apelin促發內皮細胞增殖，抑制其凋亡，參與正常胚胎血管發育，促進有絲分裂［14］。Apelin具有促進細胞增殖遷移及血管新生的作用。Sorli等［15］發現Apelin可促進恒河猴離體視網膜的脈絡膜血管內皮細胞的增殖、遷移和毛細血管樣管道的形成。

Apelin被看作是一種內皮細胞的促有絲分裂原肽，被視為一種新的血管形成因子，介導血管再生，參與腫瘤生長。Kalin等［16］研究發現Apelin在腫瘤血管發生過程中是上調的，是胚胎期血管發生的必要條件，同時Apelin在惡性膠質瘤的微血管增殖中高度上調。在成骨細胞和胃上皮細胞的增殖過程中，Apelin表達上調。Apelin可能通過影響腫瘤血管新生參與腫瘤的發生發展［17］。

目前，對于Apelin促進血管新生的機制尚有待進一步研究。現有研究［18-19］表明，Apelin在體內刺激蛙胚胎內皮細胞分裂、微小血管新生，體外刺激大鼠視網膜血管內皮細胞、臍靜脈內皮細胞分裂增殖，抑制小鼠腦微血管內皮細胞凋亡。Sorli等［15］發現，Apelin誘導出現內皮細胞氮氧化物合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）磷酸化增加，促進NO釋放，而NO可抑制內皮細胞凋亡、促進內皮細胞分裂、增殖和移行及血管形成。Ishida等［20］通過基因敲除技術研究認為Apelin-APJ系統是拮抗AngⅡ血管收縮效應的一種穩態平衡機制，同時Apelin誘導eNOS磷酸化增加，促進NO釋放。而NO能夠使得內皮細胞分裂、增殖和移行，促發血管形成并抑制內皮細胞凋亡。吳德華等［21］研究發現在SD大鼠肺血管內皮細胞Apelin與NO、PGI2、血管內皮生長因子等血管活性因子對肺血管內皮細胞具有促進增殖和抗凋亡的作用。目前推測，可能是由于腫瘤組織局部代謝旺盛，呈現局部缺氧狀態，導致缺氧誘導轉錄因子生成增加，進一步使血管新生因子增加，從而促進腫瘤生長。

實驗［14］表明，Apelin表達高的肺癌組織中微血管數目明顯高于Apelin表達低的肺癌組織。由此推測，血管增殖可能是人類非小細胞肺癌進展的重要原因。研究［22］證實，Apelin基因表達水平在肺癌組織中上調。Berta等［23］研究了非小細胞肺癌組織標本中Apelin mRNA及Apelin蛋白的表達均明顯升高。提示Apelin可能與非小細胞肺癌的發生發展密切相關。Eyries等［24］發現小鼠在低氧環境中血管平滑肌細胞Apelin的表達增加，同時肺組織的Apelin表達也增加。提示缺氧誘導Apelin表達，引起血管新生，促進腫瘤生長，可能是參與肺癌發生發展的重要因素。在此研究基礎之上，研究［25］發現Apelin-13濃度依賴性促進大鼠平滑肌細胞增殖，提示Apelin可能是一種促有絲分裂多肽，促進細胞的生長增殖，抑制細胞凋亡。由此推測Apelin-APJ系統通過促進肺癌細胞增殖參與肺癌的發生發展，同時提出Apelin-APJ系統參與肺癌發生發展的科學假說，認為由于肺癌組織的缺氧等原因引起Apelin表達增加，Apelin促進肺癌細胞的增殖，從而促進肺癌的發生發展。以上研究為肺癌的發生機制提出了新的理念和思路，為今后肺癌機制的更深入探討奠定了基礎，同時為今后肺癌的治療提供新的靶點。當然對于Apelin與肺癌的發生發展的關系尚有待更深入的研究。由于肺癌具有病死率極高和預后極差等特點，人類亟待對肺癌進行更加深入的研究，以期為肺癌尋求新的治療靶點。為肺癌的防治及改善其預后作出貢獻。

Apelin-APJ系統在呼吸系統發揮著重要作用，Apelin-APJ系統與肺動脈高壓、PE、ARDS、肺癌等呼吸系統疾病的發生發展均有著密切關系，尤其在COPD及肺源性心臟病發生發展過程中有著重要的作用。Apelin-APJ系統的相關藥物由于蛋白質組學和系統生物學的發展得到了進一步研發，故對Apelin-APJ系統的深入研究使得我們對上述呼吸系統疾病有更深層次的認識，對其治療提供新的治療靶點，因此有著重要的價值及意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

R563

A

1007-3205（2012）09-1110-04

2012-02-13；

2012-05-14

張萍（1978-），女，河北唐山人，河北省邢臺市人民醫院主治醫生，醫學碩士，從事呼吸內科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.049