肝臟癌肉瘤的臨床病理特征研究

邱莎莎，鄧 曉△，李代強，張文平

(1.贛南醫學院基礎醫學院，江西贛州 341000；2.中南大學湘雅醫學院附屬第二醫院病理科，湖南長沙 410011)

癌肉瘤(carcinosarcoma，CS)常見的發病部位有乳腺、甲狀腺、呼吸道、消化道等。發生于肝臟的CS極其罕見，國內外關于肝臟CS的報道多為個案報道。本研究對贛南醫學院第一附屬人民醫院和中南大學湘雅醫學院附屬第二醫院自2000年1月至2009年12月經手術、病理檢查證實的4例肝臟CS的組織發生、病理特征、免疫組化標記特征進行分析和總結，為本病的診斷和鑒別診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例1：男，52歲，因“頸背部不適伴左腹部隱痛4個月，近2個月體質量下降約10 kg”于2005年8月15日入院。查體：劍突下輕微壓痛。實驗室檢查：血清HBsAb(+),甲胎蛋白(AFP)(-),癌胚抗原(CEA)(-),丙氨酸氨基轉移酶(ALT)47.3 U/L,球蛋白47.6 g/L,清蛋白/球蛋白比例(A/G)0.67,糖類抗原(CA)19-9 150.13 kU/L,CA242 83.59 kU/L。CT檢查提示肝左葉膽管細胞癌伴門靜脈左支癌栓形成可能性大。行左肝腫塊姑息性切除、膽管探查、無水乙醇注射門靜脈、肝門靜脈和腹腔化療泵埋置術。術中見腫塊位于左肝外葉，腫塊侵犯左肝靜脈及部分左肝內葉、尾狀葉。

病例2： 男，56歲，因“上腹部疼痛伴乏力、納差6個月”于2008年7月26日入院。查體：左上腹可捫及約11 cm×9 cm的巨大腫塊，壓痛。實驗室檢查：血清HBsAg(-),AFP(-),肝功能正常，CEA(-)。CT檢查提示肝左葉膽管細胞癌并肝內轉移，門脈左支受侵犯，肝門淋巴結轉移可能性大。術中左肝可捫及一個10 cm×8 cm巨大腫塊，上方侵及膈肌，下方與胃竇小彎緊密相連，無法分離。右肝表面捫及大小不等結節，取一結節送病檢并行門靜脈化療泵埋置。

病例3：男，58歲，因“右上腹疼痛5 d”于2008年9月22日入院。20年前曾患血吸蟲病病史。查體：右上腹部稍有壓痛。實驗室檢查：血清HBsAg(-),AFP (-),肝功能正常，CEA (-),CA19-9 53.71 kU/L。CT檢查提示右肝前上段占位性病變合并出血性質待定。行右肝腫塊切除術，術中見右肝第Ⅷ段局部隆起，大小約6 cm×5 cm，完整割除腫塊。

病例4：男，71歲，因“上腹部包塊并上腹痛1個月左右”于2009年5月15日入院。查體：劍突下見局部隆起，可觸及直徑約8 cm包塊，有輕壓痛。實驗室檢查：血清HBsAg(+),AFP(-),ALT 43.6 U/L。CT平掃肝左葉見一15 cm×10 cm×8 cm低密度占位病灶，內見小點狀高密度影，邊界欠清，動脈期腫瘤無增強，門靜脈期腫瘤輕度增強，病灶與胃分界不清。行姑息性肝左葉腫塊切除術，術中見肝左葉約18 cm×13 cm×10 cm腫塊，侵及胃小彎，胃壁增厚變硬，肝右葉輕度肝硬化。

1.2方法 手術切取腫瘤，行巨檢、鏡檢及免疫組化染色檢查。

2 結 果

2．1巨檢 病例1：送檢肝組織2塊，大塊肝組織為17 cm×11 cm×7 cm，切面有一7 cm×6 cm×6 cm大的腫塊，腫塊與周圍肝組織界限不清，呈灰白色魚肉樣，質中。小塊肝組織為6 cm×3 cm×2 cm，切面部分為囊壁樣，質脆，灰黃色，界限不清。例2：肝臟活檢腫塊1塊，3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白色，質硬。例3：送檢肝組織1塊，7 cm×6 cm×5 cm，切面見一6 cm×5 cm×4 cm大的腫塊，包膜完整，切面灰白色，內見膠凍樣液體，質韌。例4：灰黃灰紅色不規則組織，大小為15 cm×12 cm×10 cm，表面結節狀，切面可見約14 cm×11 cm×8 cm大小腫塊，質中，大部分區域呈灰白色，小塊區域呈灰紅色，腫塊與周圍組織界限不清。

2.2鏡檢 病例1：大腫塊部分為間葉源性腫瘤，腫瘤細胞呈梭形，有異型，核分裂9～10/10HPF，可見少量多核瘤巨細胞，腫瘤細胞呈編織狀排列(封3圖1)。部分呈腺癌改變，脈管內有癌栓形成。經多處取材和重復切片，肉瘤成分與腺癌之間無相互移形或浸潤現象。免疫表型：肉瘤區域Vim(++)、CD68(+) (封3圖2)，CK、CD34、S-100、HHF35、HMB45、CD117、Syn、EMA均陰性，傾向惡性纖維組織細胞瘤；腺癌區域CK(+)、CK18(+)、EMA(+)、Vim(-)。小腫塊鏡下見大小不等的腺體構成，腺上皮細胞異型性明顯，脈管內有癌栓形成。免疫表型：LCK(+)、EMA(+)、AFP(-)。病理診斷：(左肝)肝癌肉瘤(腺癌+惡性纖維組織細胞瘤)。病例2：腫瘤部分呈肉瘤改變，部分呈低分化癌改變，肉瘤區域呈束狀、編織狀排列，腫瘤細胞呈梭形、異型；癌區域片塊狀及腺樣排列，其間見壞死，癌細胞呈圓形，部分胞質透明，中等大小，核仁明顯。免疫表型：肉瘤區域Vim(+)、S100灶性(+)，CK、CD34、HMB45、SMA、desmin均陰性；癌區域CK18 (+)、Vim、EMA、CA15-3、CA19-9、PSA、AFP、CK20、CD3、CD20、LCA、syn均陰性。病理診斷：肝癌肉瘤(低分化癌、纖維肉瘤)。病例3：瘤內組織部分呈腺癌改變，部分呈肉瘤改變伴不成熟軟骨組織，兩者之間界限清楚(封3圖3)，瘤內出血、壞死易見。癌性區內癌細胞彌散或呈腺管樣排列，細胞多數呈卵圓形，可見明顯小核仁及病理性核分裂；肉瘤區域由大量未成熟的軟骨組織構成，陷窩內軟骨細胞異型明顯。免疫表型：肉瘤區域S-100(+)、Vim(+)，CK、EMA、Des、AFP、CD68均陰性；腺癌細胞CK(+)、LCK(+)(封3圖4)、EMA(+)，Vim、S-100均陰性。病理診斷：(右肝)肝癌肉瘤(腺癌和軟骨肉瘤)。例4：腫瘤由癌和肉瘤兩部分組成。肉瘤區域腫瘤細胞呈彌漫性分布，細胞多數呈梭形，可見多形性核及多核巨細胞，并有病理性核分裂；癌細胞呈多角形，核仁明顯，部分脈管內見癌栓。免疫表型：肉瘤區域Vim(+)、 CD68(+)，CK7、CK8、CK20、AFP、SMA、S-100、HMB45、CD117均陰性，癌區域CK8(+)、Vim(-)。病理診斷：(左肝)肝癌肉瘤(肝細胞肝癌和惡性纖維組織細胞瘤)。

3 討 論

2000年世界衛生組織(WHO)將肝癌肉瘤單列為肝臟間葉源性腫瘤的一種，并定義為由癌樣成分(既可是肝細胞源性也可以是膽管細胞源性)和肉瘤樣成分緊密混雜在一起的惡性腫瘤[1]。Ishak等[2]認為“肝臟癌肉瘤”必須是含非梭形細胞肉瘤如肌源性、軟骨及骨等真性肉瘤成分的肝臟混合性腫瘤，并且腫瘤中的非梭形細胞肉瘤分化必須得到進一步證實，即除典型的骨或軟骨肉瘤外，相關的肉瘤必須具備相應的免疫表型。肝臟CS極其罕見，國內外多為個案報道。至2007年，符合Ishak等[2]診斷標準的英文文獻共報道了21例肝臟CS。

3.1臨床表現 綜合文獻肝臟CS的發病年齡多為中老年人；男性多見；腫瘤較大，直徑平均約10 cm；大多伴有肝硬化；以非特異性消化道癥狀為主，影像學缺乏特異性表現，相關腫瘤標記物AFP多為陰性，肝功能損害較輕。另一主要特點是CS患者即使腫瘤巨大，病情進展到晚期，也多無腹腔積液生成、黃疸、脾大等[3-6]。本組4例患者均為男性，52～71歲，平均59歲，腫瘤直徑平均9.2 cm，所有患者AFP均陰性，肝功能基本正常；2例見脈管癌栓，病例2侵犯胃及膈肌和病例4侵犯胃。

3.2組織學特點 組織學上，肝臟CS結構復雜，表現為多種成分并存，無論是上皮還是間葉都可表現為不同的腫瘤類型。CS在同一腫瘤中既有肯定的上皮癌成分又有肯定的肉瘤成分，兩者之間分界清楚，無移行過渡，免疫組化可清楚顯示腫瘤分別表達上皮源性和間葉源性的標志物。CS的肉瘤區域根據來源不同可呈多種形態，免疫組化只表達波形蛋白等間葉成分標志(如血管、橫紋肌、平滑肌、骨和軟骨等多種標記)，不表達上皮標記；上皮源性惡性成分表達上皮細胞標記(如CK、CEA、EMA等)，而不表達間葉組織標記(如Vim、SMA、CD68等)。淋巴結及遠處轉移灶內除有上皮性癌成分外，也可見肉瘤樣組織，從而證明肉瘤樣組織并非反應性增生的間質，表明了他們的腫瘤特性[7]。

3.3組織起源 目前，CS的組織起源尚不完全明確，Dacic等[8]證實CS中的兩種異質性成分來源于多潛能干細胞，腫瘤為單克隆性；同時還發現肉瘤細胞具有更豐富的遺傳學變異，提示在CS的形成過程中全能干細胞很可能先轉化為癌細胞，繼而轉化為肉瘤細胞。而Thomspson等[9]則認為多潛能干細胞從一開始就向著惡性上皮及惡性間葉分化，沒有先后過渡關系。因此尚需更多的病例以及檢測更多的染色體等位基因缺失位點，才能明確多潛能干細胞如何轉化為癌細胞和上皮細胞，闡明CS的組織起源。

3.4鑒別診斷 本病確診需依靠病理檢查，在臨床與病理學上需與其他梭形細胞腫瘤相鑒別。(1)肝臟肉瘤樣癌:指“肝細胞性肝癌中的梭形細胞成分未進一步分化”，即保留肝細胞癌的特征[10]。免疫組化顯示梭形細胞Vim和CK同時陽性，其他間葉性標記物均陰性。(2)成人肝母細胞瘤:多伴有先天性疾病或異位激素癥候群；組織學上腫瘤周圍無肝硬化改變，間葉組織為未分化成分，比CS中的間葉組織更加幼稚；常伴有髓外造血灶；文獻報道與CS病例相比，預后較好。(3)肝臟惡性混合瘤：極為少見，組織成分由惡性間葉成分與良性或惡性非肝細胞性上皮構成，即腫瘤中上皮性成分既不向肝細胞也不向膽管細胞分化，免疫組化CK8和CK18、CK7和CK19一般為陰性。(4)無色素性黑色素瘤:也可表現為梭形細胞及多形性瘤細胞，核仁常明顯，間質少。免疫組化HMB-45、S-100 蛋白陽性，電鏡瘤細胞胞質內特征性的各期黑色素小體。在CS中有時癌組織很少，大部分為肉瘤樣成分，此時需多處取材及做免疫組化證實有上皮成分，或至少肉瘤樣組織周圍要有原位癌、重度異型增生的上皮組織，否則就要與真正的肉瘤如平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤等作鑒別診斷。因此對某些病例只有多取材制片，應用組織化學與特殊染色、免疫組化和超微結構檢查才能做出正確診斷。

3.5治療及預后 肝臟CS轉移率很高，以血行轉移為主，對放、化療均不敏感，預后很差[11]。其惡性程度高，病情發展快，出現臨床癥狀時多為晚期，本組病例1、2和4在就診時均因腫塊巨大，且有肝內播散或鄰近器官組織的轉移，行姑息性手術切除后輔以化療，分別于確診后兩個半月、3個月和4個月死亡；病例3因腫塊包膜完整，術中得以完整摘除且未發現周圍浸潤及轉移灶，術后未化療，隨訪8個月存活，后失訪。大部分患者因腫塊體積較大，侵襲性強，比同部位的普通癌預后差[12]。因為預后差，符合米蘭標準的患者，移植學家也不主張行肝移植治療肝臟CS。目前，首選的治療方式為早期根治性手術切除，只有無法手術切除或無法切凈的病例采用放、化療。因病例數少，該腫瘤的診斷、治療和預后等方面的特點，有待更多病例數的積累和研究予以明確。

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