HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用進(jìn)展

龔 正綜述，王 鳳審校

（1.江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院檢驗科 214011；2.江蘇省無錫市第四人民醫(yī)院檢驗科 214062）

HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用進(jìn)展

龔 正1綜述，王 鳳2審校

（1.江蘇省無錫市錫山人民醫(yī)院檢驗科 214011；2.江蘇省無錫市第四人民醫(yī)院檢驗科 214062）

HPV；基因分型；宮頸病變

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性生殖道惡性腫瘤中居首位，成為嚴(yán)重威脅女性生命和健康的殺手。目前，篩查仍是預(yù)防和控制宮頸癌的主要手段?，F(xiàn)已明確，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因，且不同HPV基因型致癌風(fēng)險有差異，因此，HPV分型檢測已成為宮頸癌篩查的一個重要手段，現(xiàn)將HPV基因分型檢測在宮頸病變診治中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 判斷宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險，實現(xiàn)個體化診治

1.1 不同HPV致癌風(fēng)險不同 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)超過100種HPV基因型［1］。根據(jù)HPV致癌性的高低，可以將HPV主要分為高危型和低危型兩大類。高危險型HPV，如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等，與子宮頸癌及子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasm，CIN）的發(fā)生密切相關(guān)；低危險型 HPV，如 HPV6、11、42、43、44等，常引起外生殖器濕疣等良性病變或?qū)m頸低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變。大量研究表明，不同HPV基因型其致癌風(fēng)險不同。Clifford等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在5 910例HPV陽性的宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）患者中，HPV16是最常見的基因型，占26.3%，其次為HPV31（11.5%）、HPV51（10.6%）、HPV53（10.2%），但在LSIL和宮頸癌當(dāng)中，HPV基因型的分布與LSIL中HPV基因型的分布存在差異，這強(qiáng)調(diào)了不同基因型在致癌風(fēng)險上的差異性。波特蘭的一項大樣本（20 810例）研究表明，大于或等于30歲細(xì)胞學(xué)陰性的女性，在10年的前瞻性研究中，HPV16或HPV18陽性的婦女的CIN3＋的累積發(fā)病率分別為20.7%、17.7%，而其他高危型陽性的婦女，CIN3＋的累積發(fā)病率僅為1.5%；因此，應(yīng)將HPV16、18從其他高危型區(qū)分出來，能鑒定具有最高CIN3＋風(fēng)險的婦女［3］。

1.2 不同高危型HPV感染的臨床處理方案 目前，對HPV進(jìn)行分型檢測已得到了越來越多專家和學(xué)者的認(rèn)可。通過HPV基因分型檢測，可以對患者進(jìn)行個體化評估，確定宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險程度，從而制定最佳的進(jìn)一步處理方案。2009年，美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）發(fā)布了HPV基因分型檢測指南明確指出，對于HPV陽性而細(xì)胞學(xué)正常的30歲以上的婦女，如果是HPV16型或18型，則需立即進(jìn)行陰道鏡檢查，而如果是其他HPV高危型，則在12個月后重復(fù)HPV DNA檢測和細(xì)胞學(xué)檢查。這樣一來，既能夠讓大多數(shù)可能存在CIN2、3但細(xì)胞學(xué)假陰性結(jié)果的婦女早日接受陰道鏡檢查，也讓HPV16和HPV18陰性的婦女安心隨訪12個月，而不必急于接受陰道鏡檢查。

1.3 同一高危型HPV持續(xù)感染風(fēng)險更高 HPV感染分為一過性感染和持續(xù)感染，HPV持續(xù)感染可能導(dǎo)致病毒基因組E6、E7等整合到宿主細(xì)胞基因組中，引起宮頸上皮內(nèi)瘤變以及宮頸癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，不同高危型的反復(fù)感染患宮頸高度病變的風(fēng)險比為192，而相同高危型的持續(xù)感染，患宮頸高度病變的風(fēng)險比高達(dá)813，由此可見，與不同基因型的反復(fù)感染相比，同一高危型HPV持續(xù)感染其宮頸病變的風(fēng)險顯著升高［4］。對HPV感染者進(jìn)行定期的分型檢測，能了解是同一基因型的持續(xù)感染還是不同基因型的反復(fù)感染，從而預(yù)測宮頸病變的風(fēng)險。

2 用于細(xì)胞學(xué)為ASC－US患者的分流

2001年，ASCCP共識指南中指出，間隔6個月連續(xù)兩次重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測和單次陰道鏡檢查，均為對未明確診斷意義的非典型鱗狀細(xì)胞（ASC－US）進(jìn)行分流處理的有效方法［5］。Solomon等［6］研究發(fā)現(xiàn)，采用 HPV檢測，對于檢測CIN3＋的靈敏度為96.3%，而重復(fù)細(xì)胞學(xué)的靈敏度為85.3%。2004年一項分析研究報道指出，對于ASC－US的分流處理，HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢查具有更高的準(zhǔn)確性［7］?；诒姸嗟难芯拷Y(jié)果，2006年版ASCCP指南及2008年歐洲宮頸癌篩查質(zhì)量控制指南均明確提出［5，8］，盡管3種措施均適用于 ASC－US患者，但“反饋性”HPV檢測最佳?！胺答佇浴睓z測是指測定液基細(xì)胞學(xué)殘余原液或者初始篩查同時分開收集標(biāo)本進(jìn)行HPV檢測，就可以避免婦女進(jìn)行重復(fù)檢測，可以在短時間內(nèi)明確有無嚴(yán)重的病變，還可以使40%～60%婦女免受陰道鏡檢查之苦［9］。對于ASCUS患者，如果高危型HPV檢測陽性，則需立即做陰道鏡檢查，如是高危型HPV檢測陰性，則1年后再重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查。

3 用于宮頸病變及其治療后的隨訪

大量研究表明，5%～15%的CIN2、3的患者在經(jīng)過治療后還會持續(xù)或復(fù)發(fā)［10］，因此，對于CIN2、3患者，其治療后一定要進(jìn)行隨訪。2006年版ASCCP共識指南指出，HPV檢測和細(xì)胞學(xué)均可用于宮頸病變患者及其治療后的隨訪［11］。系統(tǒng)性綜述表明，HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢查能更早、更有效地檢測CIN的持續(xù)或復(fù)發(fā)［12］。分析結(jié)論，HPV檢測的靈敏度比細(xì)胞學(xué)檢查高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但HPV檢測的特異性比細(xì)胞學(xué)稍低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［13］。Venturoli等［14］研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療后，與群組2（HPV31、33、35、45、52、58）或群組3（HPV39、51、56、59、68、26、53、66、73、82）中至少1種基因型的持續(xù)感染相比，HPV16和（或）HPV18型持續(xù)感染的患者其宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的可能性更大（82.4%）。Kang等［15］研究了HPV基因分型檢測在宮頸高度病變患者進(jìn)行LEEP手術(shù)后隨訪中的價值，結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪中HPV基因型與手術(shù)前如為同一基因型，對于檢測宮頸病變殘留／復(fù)發(fā)有100%的靈敏度和陰性預(yù)測值，HPV16、18與CIN2、3的復(fù)發(fā)密切相關(guān)（P＜0.05）。因此，相同高危HPV基因型的持續(xù)感染，特別是HPV 16、18的持續(xù)感染，應(yīng)該將其考慮為CIN2、3殘留／復(fù)發(fā)的高危因素。最近，Wu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在對CIN患者進(jìn)行LEEP手術(shù)前，如果是 HPV16、18、33、45或多重HPV感染存在，將在LEEP手術(shù)治療后有更高的殘留／復(fù)發(fā)風(fēng)險，此差異具有顯著性。因此，通過HPV基因分型檢測，能鑒定特定基因型的持續(xù)感染，預(yù)測宮頸病變治療殘留／復(fù)發(fā)的風(fēng)險，有利于優(yōu)化對宮頸病變患者的術(shù)后管理。

4 為HPV疫苗研制及使用提供重要依據(jù)

不同國家、地區(qū)、人群中引起宮頸病變的HPV基因型及感染率均有所不同［17－19］。有研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌患者中，非洲地區(qū)最常見的8種HPV基因型分別是 HPV16、18、33、45、35、31、58、52，歐洲為 HPV16、18、33、31、45、35、58、56，而北美洲為 HPV16、18、31、33、45、52、35、58［20］。因此，根據(jù) HPV 基因分型檢測結(jié)果可以針對性地開發(fā)適用于此地區(qū)的HPV預(yù)防性疫苗。Bao等［21］對亞洲婦女的HPV基因型分布做了一個薈萃分析，研究顯示，在宮頸癌患者中，HPV16、18型感染占的比例大約為70%，目前已經(jīng)上市的HPV16、18型預(yù)防性疫苗大約可以預(yù)防67%的宮頸癌。除了HPV16、18型，在亞洲宮頸癌患者當(dāng)中，最常見的6種HPV基因型分別是HPV58、33、52、45、31、35，這6種基因型在宮頸癌中大約占了20%的比例。因此，為了更好地對亞洲女性進(jìn)行宮頸癌預(yù)防，除了HPV16、18型，以上6種HPV基因型也應(yīng)考慮列為第二代預(yù)防性疫苗的靶標(biāo)。由此可見，HPV基因分型的研究，為HPV預(yù)防性疫苗的研究提供了重要理論依據(jù)。

綜上所述，鑒于高危型HPV與宮頸癌之間的關(guān)系已經(jīng)非常明確，加上HPV檢測具有很高的靈敏度和陰性預(yù)測值，使得HPV檢測在宮頸癌篩查中的應(yīng)用越來越得到眾多國際權(quán)威組織和機(jī)構(gòu)的肯定［22－24］。與單純進(jìn)行HPV檢測相比，HPV基因分型檢測可以實現(xiàn)對患者的宮頸病變風(fēng)險進(jìn)行個體化評估，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者做出最佳的處理方案，有利于預(yù)防和盡早發(fā)現(xiàn)宮頸癌，有利于預(yù)測宮頸病變治療殘留／復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

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10.3969／j.issn.1671－8348.2012.34.039

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