偏頭痛誘發因素研究進展

舒慧敏 綜述，周冀英 審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 400016）

偏頭痛（migraine）是一種常見的伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀的反復發作性頭痛，是神經內科門診最常見的原發性頭痛。全世界每年有6億偏頭痛患者，18～65歲成人中每年因偏頭痛的花費為1110億歐元［1］。頭痛的反復發作給他們帶來了較大的影響，導致其生活質量受損，需要足夠有效的治療。如果能找出頭痛的誘發或參與因素，并避免患者再次接觸，能在短期內減少頭痛的發作。這也是在原發性頭痛的治療中被推薦的一項基礎治療策略。本文將歸納分析相關文獻，闡明偏頭痛的主要誘發因素及其可能機制，為進一步研究提供方向和依據。

1 偏頭痛的主要誘發因素及其可能機制

1.1 食物與飲食習慣 很多研究報道一定的食物能促使頭痛發作，主要為偏頭痛的發作。這些食物包括奶酪、巧克力、牛奶和其他奶制品、亞硝酸鹽、咖啡、動物脂肪等［2］。奶酪是最常被懷疑參與偏頭痛發作的食物，可引起0%～19%患者頭痛或偏頭痛發作，因其含有生物胺，理論上可導致頭痛［3］。巧克力也常誘發頭痛，其機制尚不明確，可能由于其中的沉淀劑包含可可堿、咖啡因、生物胺等物質。6%～14%的患者食用咖啡后導致頭痛發生，日均服用240mg咖啡的人群，頭痛風險是不喝咖啡者的1.3倍。生物胺中的組胺、酪胺、苯基固化劑等常存在于某些食物中發揮調節的作用，這些物質也在人體中參與代謝調節。而組胺、酪胺是常見的與頭痛最密切的兩種生物胺。組胺導致頭痛的機制可能與一種能競爭性抑制乙醇的氨氧酶不足有關。食用動物脂肪導致頭痛占全部食物因素的49.8%，可能與高脂飲食造成的高脂血癥有關。另外，不規律的用餐、長時間饑餓和口渴等也可誘發頭痛。而一般認為蔬菜水果是健康飲食的推薦，只有當其與頭痛發生有明確關系時才應盡量避免。

盡管如此，關于食物誘發頭痛的說法仍有爭議。一項患者住院總日數長達28000d的大型前瞻性研究結果顯示，13種食物或食品添加劑以及5種不同的酒類，對頭痛發作沒有影響，而其中巧克力、奶酪和紅酒的食用分別占總住院日的40%和10%。相反，該研究指出這些食物反而在一定程度上降低了偏頭痛的發作風險［4］。

上述多項研究提示，奶酪、巧克力、咖啡等食物可能誘發偏頭痛，盡管目前多數學者認為部分食物能增加頭痛風險，但這一觀點及其不同機制仍有待進一步研究。

1.2 氣候與季節變化 季節、氣候變化是誘發或加重頭痛發生、發展的重要因素。在一項關于天氣敏感性的調查中，頭痛是最常見癥狀，8%～86%的患者抱怨頭痛與天氣變化有關［5］。Wober等［4］認為，一些特定的氣象條件，如日照時長超過3h，低壓、北方空氣渦度等可以減少頭偏頭痛患者的頭痛次數，而當最大氣壓大于1000hPa，壓力梯度較小時可能增加患者的頭痛風險。Yang等［6］也支持特定的氣象參數與頭痛之間存在聯系這一現象。但也有研究者認為，偏頭痛的發作與氣溫、低氣壓、溫度、濕度和風向等氣象參數無關，尤其是當這些條件單獨存在時［7］。

流行病學調查表明，偏頭痛在春夏多發，尤其是濕熱的氣候條件。58例偏頭痛患者連續記錄其12個月的頭痛發作情況，在總共1840次的頭痛發作中，頭痛發作頻率在陽光較多的季節明顯高于陰暗的季節，其中發作最高峰時間在5月21日［8］。中國南方和北方內陸地區夏季促發頭痛率均居四季首位，分別為46.3%和55.3%。可能由于濕熱的氣候易使人情緒波動、食欲減退，亦可引起自主神經功能紊亂而并發血管舒縮功能障礙。另一方面，食欲下降可能導致人體血鎂含量降低，而鎂離子具有鎮痛、抑制腦血管痙攣、改善腦血管舒縮功能的作用。

1.3 精神心理因素 30%～90%的患者頭痛發作與壓力和情緒有關。Wober等［4］認為，不良的情緒可以誘發頭痛，其中50%的患者的頭痛受焦慮和易怒情緒影響，44%的患者由于過度擔心導致頭痛發作，27%的患者表示頭痛與抑郁相關。Wober等［4］研究了327例頭痛患者，認為私人生活中的壓力和精神緊張能一定程度增加隨后一天頭痛發生的風險。而Schoonman等［9］對17例患者偏頭痛發作前和發作中的生物壓力反應進行測試，結果未發現任何關于壓力反應的證據。一項最近的對照研究指出偏頭痛患者對陰性的情感刺激反應較快，可能包含一種偏頭痛情感誘因的回避機制［10］。

睡眠障礙是常見的臨床疾病，調查顯示在15歲以上人群中1／4患有睡眠障礙。頭痛與睡眠相關，特別是與夜間或清晨發生的頭痛關系密切［11］。二者常并存于同一患者，偏頭痛患者中伴有睡眠障礙者約為58.9%，遠高于正常人群睡眠障礙的發生率。一方面，睡眠障礙可以誘發頭痛，另一方面，頭痛可以引起或加重睡眠障礙。

疲勞可影響16%～79%偏頭痛患者的頭痛發作。一項應用電子日記的前瞻性研究顯示疲勞是偏頭痛發作最常見的先兆癥狀，約72%的患者曾經歷過［12］，且偏頭痛患者更易晨起即有疲勞感。80%的慢性偏頭痛患者在疲勞嚴重程度量表（fatigue severity scale）中得分偏高，其中2／3滿足慢性疲勞綜合征的診斷。

綜上，不良情緒、壓力、睡眠障礙、疲勞等精神心理因素與頭痛的發作關系密切且相互影響、互為因果。

1.4 吸煙與飲酒 吸煙可誘發1%～61%的患者發生頭痛，包括被動吸煙。Chen對508例有偏頭痛史的育齡婦女和3192名無偏頭痛史者對照研究指出，吸煙是偏頭痛的重要誘發因素。Russell等認為先兆偏頭痛患者較無先兆者更易受吸煙的影響。但一項前瞻性的研究指出吸煙幾乎不參與偏頭痛的發作，使得這一觀點仍有爭議。煙草中所含有的尼古丁有增加血小板聚集的作用，使5－HT等血管活性物質釋放增加，可能為其中的機制。

大多數學者認為乙醇尤其是紅酒是頭痛可能的主要誘發因素之一［13］。文獻報道乙醇能誘發頭痛的患者比例大多數小于10%或大于50%，其結果似乎取決于頭痛類型和酒的種類。Peatfield等發現超過10%的偏頭痛患者對紅酒敏感但對白酒不敏感，支持了上述觀點。紅酒中含有酚的黃烷類（Phenodc flavanoid）可能是偏頭痛的誘發物質，因這些黃烷類物質在紅葡萄酒中含量高達1200mg／L，它們可通過抑制兒茶酚甲基轉換酶，使兒茶酚胺的作用延長，從而擴張血管，導致頭痛或偏頭痛的發生。多項基于人群的調查研究均提示偏頭痛患者中飲酒者較普通人群少，并且飲酒越少頭痛發生的頻率越低［13］。

1.5 感官刺激 光線、噪音、氣味可能誘使偏頭痛發作。一項調查研究不同類型頭痛患者對于光、聲、氣味和其他刺激的敏感性，結果顯示相對于其他類型頭痛者和對照組，無頭痛者和偏頭痛患者對光的敏感性增加。Svein和Hindberg［14］認為強烈的光線的確會誘發偏頭痛，但光線增加偏頭痛風險這一現象僅在小部分敏感的偏頭痛患者中存在。嗅覺敏感在人群中普遍存在，尤其在接觸溶劑的工人、辦公室人員和大學生中［15］。Kelman發現724例患者受到氣味刺激后，45%有急性偏頭痛發作，其中22.7%偶爾發作，10.2%頻繁發作以及12.6%發作相當頻繁，表明氣味能增加偏頭痛患者頭痛的風險。

可能由于患者敏感性增強，當這些刺激作用于中樞神經時，使腎上腺素、去甲腎上腺素等物質分泌增加，神經遞質發生變化，血小板的聚集性增高，激活血小板釋放兒茶酚胺，與5－HT一起導致血管過敏、組織胺釋放或緩激肽形成，最后引起血管擴張。或由于上述各因素所引起的原發性神經性紊亂及自主神經功能障礙而導致腦血管舒縮功能障礙。

目前，關于光線、聲音、氣味等感官刺激能增加頭痛風險的說法尚無定論，但患者仍應盡量避免這些刺激，因為可能存在一種潛在的風險建立，導致頭痛頻率的增加。

1.6 其他相關誘發因素

1.6.1 性生活 國際頭痛協會（IHS）第2版描述了兩種無任何顱內病變的、與性活動有關的原發性頭痛。部分患者性活動可誘發偏頭痛，且具家族性。有文獻報道一家4姐妹均在性生活時誘發劇烈偏頭痛，并將其誘發的偏頭痛分為3種類型：Ⅰ型為肌收縮型：常發生在性活動的早期，其機制是性高潮中頭頸部肌肉不自主的過度收縮所致；Ⅱ型為血管型，最常見，其機制可能為腎上腺素、去甲腎上腺素等血管活性物質分泌增加而引起血管舒縮功能障礙，在性高潮時發病。Ⅲ型為低顱內壓型：此型少見。偏頭痛頭痛可持續數周，其機制可能與直立體位、胸內壓增加，甚至脊膜破裂或動脈瘤破裂有關，后者十分危險。

1.6.2 月經來潮 有文獻報道月經與偏頭痛相關，單純月經相關性頭痛的發生率為0.85%～1.5%［16］。Russel等認為雌激素撤退與非先兆偏頭痛發作之間存在聯系，而高雌激素狀態與先兆偏頭痛發作之間也存在相關性。英國MacGregor和Hackshaw［17］研究表明，與月經周期的其他任何時期相比，月經來潮前2d偏頭痛的發生率增加1.5倍，月經期最初3d內，發生偏頭痛的可能性高達2.5倍，而發生重度偏頭痛的可能性增高3.4倍。

1.6.3 癲癇發作 偏頭痛和癲癇都是神經系統常見的慢性發作性疾病，具有高度的共病性。10%～40%的部分或全身性癲癇患者有發作后頭痛，其機理可能與癲癇發作時強烈的肌肉及顱內外血管收縮，呼吸暫停時造成腦組織缺血缺氧，發作過后血管擴張有關。Paul等［18］認為頭痛常發生在癲癇發作后的3～15min，且更常見于枕葉癲癇。超過50%的枕葉癲癇患者即使僅在簡短的視覺癲癇發作后仍有頭痛，這種枕葉癲癇后頭痛的高發生率可能與偏頭痛的三叉神經血管和腦干機制有關。

1.6.4 藥物作用 多種藥物可誘發偏頭痛，其發作的機理各異。

口服避孕藥對敏感女性可能使偏頭痛發生頻率加重或減輕，更多學者認為能使頭痛加重，且易在服藥間歇期。女性偏頭痛患者服用避孕藥后血管緊張素元較服藥前增加8倍，血漿中催乳素（PRL）水平升高，PRL釋放系統激活，5－HT受體敏感性增強［19］。但PRL分泌的調節是多方面的，引起偏頭痛可能是幾種因素相互作用的結果。

治療勃起障礙的PDE－5抑制劑（如西地那非）導致大約15%的患者頭痛。劑量越大，頭痛的危險性越高。PDE－5抑制劑可激活可溶性鳥苷酸環化酶和增加一磷酸環鳥苷酸的形成。Kruuse等［20］對12例無先兆偏頭痛患者應用100mg的西地那非，誘發了10例患者的偏頭痛發作，認為可能與藥物作用位點位于腦干血管旁感覺神經末梢有關。

另外，使用慶大霉素或利尿劑等，可致鎂排出增多，發生低鎂血癥而誘發偏頭痛。

1.6.5 職業環境 工作環境以及職業性質也是誘發頭痛的十分重要因素。從事高速度、快節奏、生活不規律、工作環境差、精神高度緊張的腦力勞動者更容易誘發頭痛；同時從事有毒、化學和感染因素工作職業的體力勞動者也容易誘發或加重頭痛。

綜上，目前所知主要的偏頭痛誘發因素包括食物、飲食習慣、天氣變化、季節、壓力、不良情緒、睡眠障礙、疲乏、光線、氣味、噪音、職業環境、性生活、月經、藥物等。上述誘發或加重偏頭痛的種種因素是相互依賴和相互制約的，應針對每一種不同的誘因積極加以防范，從而更積極有效地多方面防止頭痛的發作。

2 偏頭痛常為多因素誘發

偏頭痛的誘發因素并非單一存在，患者常同時有多個誘發因素。一項關于102例兒童偏頭痛誘發因素的研究報道，100%的患者至少有1個誘發因素，平均每位患者有7個頭痛誘因［21］。Andress－Rothrock等［22］對200例成人偏頭痛患者的誘發因素進行分析，結果顯示182（91%）名患者至少有1個誘發因素，165（82.5%）例患者有多個因素參與促使頭痛發作，其中情緒和壓力占全部影響因素的第1位（59%），睡眠障礙和氣味分別占53.5%和46.5%。Kelman［23］報道，在壓力、女性月經、飲食不規律、天氣變化、睡眠障礙、乙醇、吸煙、食物、運動、性行為等15個誘發因素中，偏頭痛患者平均有6.7個，其中61%有4～9個，23.2%有1～3個，0.4%的患者擁有全部15個誘發因素。這些因素互相影響多因素共同參與頭痛發作，增加了患者在日常生活中接觸的可能，提高了積極有效防范的難度。

3 偏頭痛與緊張型頭痛的誘發因素比較

緊張型頭痛也是原發性頭痛中最常見的類型之一。偏頭痛患者1年的頭痛發病率大約在10%～15%，而緊張型頭痛約為24%～43%。Zivadinov等［24］對720例偏頭痛患者和1319名緊張型頭痛患者進行對照研究，認為壓力和頻繁旅行是影響兩種頭痛最常見的因素，但精神壓力更易誘發偏頭痛，而體力活動則與緊張型頭痛關系更密切。Egilius等認為偏頭痛和緊張型頭痛患者對于天氣變化、氣味、吸煙以及光線的敏感性不同，而壓力、疲乏、睡眠障礙對兩種類型頭痛影響可能相似。一項基于人群和一項基于醫院的研究同時指出，偏頭痛患者比緊張型頭痛患者更易受到天氣變化的影響而使頭痛發作。而這又與Rasmussen在1993年的流行病學調查結果相反。關于壓力對兩種頭痛影響的說法也多不一致，有些報道偏頭痛患者更易受壓力影響，有些研究卻認為壓力更易導致緊張型頭痛。

雖然研究結果仍有爭議，但多數對比研究提示，壓力和疲勞是影響兩種類型頭痛的主要共同因素，而天氣變化、氣味、光線等因素可能對二者的影響不同。關于其他類型原發性頭痛的誘發因素仍有待進一步研究。

4 展 望

頭痛誘發因素因文化背景、自然環境、生活習慣等的差異在不同的國家有很大差別，而中國對這方面的研究還很不足。Martin和MacLeod［25］提出將“預防誘發因素”的說法換為“應對誘發因素”，而后者包括了避免接觸和接觸后的應對策略兩個方面。為了最終制定出更積極有效和全面的防范治療策略，仍需研究者們繼續探索，找出更多能增加頭痛風險的因素，區別不同亞型、不同性別及不同類型頭痛之間的誘發因素，明確不同因素間的關系及相互作用，并探討各種可能參與其中的機制。

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