藥物治療甲亢的臨床效果和預后分析

張海林

Graves病甲狀腺功能亢進癥(GD甲亢)是臨床最常見的甲亢疾病類型，其治療仍以藥物治療為主。回顧性分析我院2005～2011年收治的初診GD甲亢患者，對患者進行為期一年半的治療隨訪，探討藥物治療對初診GD甲亢患者抗甲狀腺藥物(ATD)的治療效果和影響復發因素。

1 資料方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2005～2011年收治的臨床確診甲亢患者463例，其中男97性，女性366例，年齡15～56歲，平均年齡31.5歲。病程1個月～3年。臨床癥狀為多汗、心慌、心悸，部分患者伴隨不同程度的精神癥狀。

1.2 治療 所有病例確診后給予抗甲狀腺藥物(ATD)治療，具體服藥根據患者年齡、病情、孕否，給予甲疏咪唑或是丙基硫氧嘧啶，根據具體情況適當添加β受體阻滯劑和糖皮質激素。ATD分為三個過程：初治期給予他巴唑（MMI）30～40mg/d或丙基硫氧嘧啶（PTU）300～400mg／d，至癥狀緩解或血T3、T4恢復正常可開始減量。減量期的采取分段減量的方法，減量周期定為約2～4周減量一次，MTU或PTU每次減MMI 5～10mg/d或PTU50～100mg／d，直至癥狀完全消失，體征明顯好轉再減至最小維持量。維持期采用最小維持劑量：MMI 5mg/d或PTU 50mg／d，維持1.5～2年后停藥，期間定期復查甲狀腺功能。

1.3 停藥指征 甲亢的停藥指征包括:甲亢癥狀緩解，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善;T3、T4、促甲狀腺激素(TSH）正常，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗恢復正常，甲狀腺刺激性抗體(TSAb)陰性，療程達到兩年以上;藥物維持小劑量PTU 25mg/d或他巴唑2.5mg/d。對于不滿足條件的患者，適當延長甲狀腺藥物的療程或是改用放射性碘131或手術治療[1]。

2 結果

本組病例均得到完整隨訪，其中服藥規律并達到足量治療療程患者447例，占總體樣本的96.5%。經過ATD治療后臨床癥狀緩解的患者380例，復發者67例，復發率15.0%，復發診斷標準為臨床癥狀的再次出現和實驗室甲狀腺功能的異常。

3 討論

甲狀腺功能亢進被認為是過量的甲狀腺激素進入循環系統后導致的相關臨床綜合征。隨著手術和131I治療的不斷發展，其治療手段及治療效果得到了極大的提高。但由于藥物治療簡單，安全性高，相關并發癥較少，仍是臨床治療甲亢的首選治療方式。甲狀腺功能亢進根據不同的病因分類繁多：包括彌漫性甲狀腺腫伴甲亢，多結節性甲狀腺腫伴甲亢，自主高功能甲狀腺結節或腺瘤，新生兒甲亢，甲狀腺炎伴甲亢等近二十余種疾病。其中以毒性彌漫性甲狀腺腫為最多發，Graves病甲狀腺功能亢進癥的病因和發病機制尚未完全明確。隨著相關免疫學技術的深入，發現GD是一種多基因作用下的特異性自身免疫功能紊亂性疾病。

抗甲狀腺藥物主要為硫脲類藥物丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑，其主要作用機制為：抑制甲狀腺過氧化物酶的活性并抑制碘化物形成活性碘；丙基硫氧嘧啶通過抑制外周組織中T4向T3的轉化;另外丙基硫氧嘧啶與甲硫咪唑還可通過改善免疫監護功能而使甲亢癥狀緩解。相關研究表明，藥物治療甲亢的復發與患者的年齡、甲狀腺腫大程度、血清甲狀腺刺激性抗體(TRab)的明顯減少或消失等有關[2]。

復發及初治的GD患者TRab的高表達在臨床復發中起到關鍵作用。TRab是由TSHR(促甲狀腺激素受體)介導產生：TSHR作為大分子糖蛋白位于甲狀腺濾泡上皮細胞膜上，遺傳和環境因素作用引起hTSHR的變異并產生抗原性，導致自身反應性T細胞（TH）活化產生大量的TRAb。TRab能模擬TsH生物效應引起細胞內的cAMP增加，刺激甲狀腺激素的合成和釋放[3]。流行病學證實，碘過量地區的GD患者甲狀腺功能治療后正常率明顯低于碘缺乏地區[4]。具體的機制：甲狀腺內樹突狀細胞(DC)浸潤程度與TRab呈正相關，碘促進甲狀腺細胞表面抗原呈遞細胞共刺激分子B7-1的表達，B7-1的表達能夠促進DC的活化[5]。

甲亢ATD治療的關鍵問題是療程，ATD作為臨床創傷及風險較小的治療手段，其復發率較高的原因主要是藥物長期的依從性，復發率的高低與療程的長短有關，療程大于1.5年的患者復發率明顯低于1年的患者[6]。臨床治療中的擅自停藥和隨意更改劑量都是影響長期治療結果的因素。臨床治療中的調整應以甲狀腺體積縮小，甲狀腺功能正常和TSH抗體受體消失為準。同時把握藥物治療的適應證也是提高藥物治療效果，減少藥物治療復發率的重要因素。部分患者為了逃避手術和懼怕放射性治療后的相關并發癥，尤其是年齡較大，反復甲亢復發，對甲狀腺藥物不敏感患者。

動態觀察患者血脂的變化也能夠為甲亢的復發提供一定的提示。GD甲亢時過多的甲狀腺激素可在刺激合成膽固醇的同時，更能夠促進外圍組織對膽固醇的利用，以至于多數甲亢患者隨著甲狀腺功能的正常而出現較高膽固醇濃度的出現[7]。GD甲亢患者的受累組織中均發現大量的免疫復合物沉積，更證明了GD甲亢是一種自身免疫性疾病。早期小劑量糖皮質激素可通過下丘腦、垂體、甲狀腺多個環節控制甲狀腺激素的分泌，在伴隨重癥功能損害的患者能夠取得良好的治療受益[8]。

盡管隨著放射性131I及手術等治療手段的不斷發展，GD甲亢的治療手段越來越多。藥物治療GD甲亢在安全性和接受度上明顯優勢，同時在治療效果上能夠取得良好的臨床效果。藥物治療GD甲亢的復發不僅與藥物療程、甲狀腺體積有關，還與TRab有著密切關系。

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