脂聯素對冠心病的保護作用及其機制

鄧 琳，李樹壯

(大連醫科大學基礎醫學院生理教研室，遼寧大連 116044)

脂聯素對冠心病的保護作用及其機制

鄧 琳，李樹壯

(大連醫科大學基礎醫學院生理教研室，遼寧大連 116044)

脂聯素(adiponectin，APN)是一種具有廣泛生物學效應的脂肪細胞因子。最新研究從機制上肯定了脂聯素促進膽固醇代謝、減輕炎癥反應、改善內皮細胞功能、減少心肌細胞凋亡等作用，從而影響冠心病的發生發展過程。本文主要就脂聯素對冠心病的保護作用及其機制的研究進展作一綜述。

脂聯素;冠心病;動脈粥樣硬化

近年來，人們對脂肪組織的認識迅速發展。脂肪組織不僅是以往認為的單純能量儲存器官，更是一個極其重要的內分泌系統?，F已發現，脂肪組織具有自分泌、旁分泌和遠距分泌的功能。脂聯素是其分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，20世紀90年代中期在動物及人類脂肪細胞中被發現，曾被命名為：脂肪細胞補體相關蛋白(Acrp30)、脂肪組織基因轉錄最豐富的物質(APM1)、AdipoQ和凝膠結合蛋白－28(GBP－28)。1999年Arita等［1］將其命名為脂聯素，并建立了可測定人的血清中產物濃度的方法，得出脂聯素在血清中的正常濃度為5～30 mg/L，近于血漿總蛋白的0.01%。冠心病即冠狀動脈性心臟病，是因冠狀動脈狹窄所致心肌缺血引起，也稱為缺血性心臟病。大量研究發現，脂聯素與冠心病的危險因素如脂代謝異常、動脈粥樣硬化、炎癥等的發生發展過程密切相關，具有心血管保護作用。本文主要針對脂聯素與冠心病關系的最新研究進展作一綜述。

1 脂聯素概述

1.1 脂聯素的基因及受體

脂聯素基因定位于染色體3q27，包括3個外顯子和2個內含子，DNA序列全長約5400 bp，mRNA長4517 bp，編碼244個氨基酸。脂聯素受體包括AdipR1和AdipR2兩種異構體，二者均為與G蛋白耦聯受體拓撲結構相反的新型7次跨膜蛋白。AdipoR1基因定位于染色體lp36.13～q41和1E4，以骨骼肌的表達最為豐富，AdipoR1對球形脂聯素有高度親和性，對全長型脂聯素的親和性則很低。AdipoR2基因位于染色體12p13.31和6F1，主要表達于肝臟，AdipoR2對球形脂聯素和全長型脂聯素均有著中度親和性。AdipoR1和AdipoR2在人的胰島D細胞、單核細胞和巨噬細胞中均有表達［2］。脂聯素與其受體結合后，主要通過激活過氧化物酶增殖體激活受體－α(PPAR－a)與腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等信號分子來產生相應的生物學效應。

1.2 脂聯素的表達

脂聯素主要由成熟脂肪細胞表達，但最近也有研究發現，脂聯素可由體外培養的心肌細胞合成，盡管和脂肪組織相比，心肌細胞的這種合成作用不顯著［3］。脂聯素在血液中主要有3種形態：低分子質量(三聚體)、中分子質量(六聚體)和高分子質量(12～18聚體)脂聯素，其中以高分子質量脂聯素的生物學活性最強。脂聯素羧基端的球狀區和TNF－α結構相似，該區是其生物學活性的關鍵部位。此外，脂聯素還與膠原Ⅷ、X和補體C1q高度同源。這些復雜而極具意義的結構，使得脂聯素的功能復雜多樣，特別是在調節機體糖、脂代謝平衡方面發揮重要作用［4］。近年來，Guo等［5］通過新生鼠心室肌細胞實驗發現，血管緊張素Ⅱ可通過血管緊張素Ⅱ2型受體、一氧化氮、cGMP、蛋白激酶G信號通路上調脂聯素。

1.3 脂聯素與T－鈣粘蛋白

T－鈣粘蛋白(T－cadherin)，由Cdh13編碼，是糖基磷脂酰肌醇錨細胞表面的糖蛋白，可結合脂聯素在心臟應激狀態下保護心臟，防止心肌重構。實驗發現，T－cadherin缺乏小鼠的血液中脂聯素水平顯著升高，而心臟組織中無脂聯素激活AMPK通道的保護反應。Denzel等［6］對此進行了多組實驗，發現T－cadherin缺乏小鼠在心肌超負荷工作時，心肌發生肥厚與脂聯素缺乏小鼠相當;在心肌缺血－再灌注損傷中，心肌梗死面積也與脂聯素缺乏小鼠相當。同時發現，在心肌肥厚和缺血再灌注模型中，脂聯素依賴的AMPK磷酸化需要T－cadherin的參與。另外Denzel等注意到，缺乏T－cadherin小鼠的代謝疾病用脂聯素治療無效。進一步實驗發現，T－cadherin是脂聯素信號轉導的重要組成部分，其跨膜蛋白未知，可能包括AdipoR1和AdipoR2。T－cadherin在心肌細胞表面的表達，是脂聯素粘附并發揮心臟保護作用的前提條件。綜上可推測T－cadherin為心臟組織的脂聯素受體，T－cadherin缺乏可致脂聯素抵抗。

2 脂聯素對冠心病的保護作用

2.1 脂聯素與冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAHD)患者血漿脂聯素水平與冠狀動脈病變程度密切相關。Kollias等［7］將有冠心病的超重患者與無冠心病的超重患者進行比較發現，冠心病患者的血清脂聯素水平較低、外周血單核細胞表面的脂聯素受體的表達較少、脂聯素誘導巨噬細胞分泌的IL－10也較少，提示脂聯素對冠心病心肌損害有特殊的保護作用。冠心病還與心外膜脂肪組織的內分泌失調有關。冠心病患者的心外膜脂肪組織中，可見炎癥反應增加，而脂聯素水平降低。實驗證明，降低脂聯素水平和減少高密度脂蛋白膽固醇是冠狀動脈功能受損的關鍵因素［8］。冠狀動脈內血漿脂聯素的水平，冠心病患者比非冠心病患者低，但是在冠狀動脈搭橋術后，可有快速而顯著的提高［9］。對 50個急性心肌梗死(AMI)后接受冠狀動脈內支架植入術成功的患者，分別于AMI后1星期和6個月時進行研究，發現AMI后1星期脂聯素水平異常增高，可預示心肌梗死6個月后將發生心功能不全［10］。AMI大鼠模型的心肌脂聯素和血清脂聯素表達下降，Zhang等［11］在此模型中證實，比索洛爾具有升高脂聯素水平的作用，可用于預防急性心肌梗死。

2.2 脂聯素對冠心病的保護作用機制

2.2.1 促進膽固醇代謝：脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂肪細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、乳腺細胞以及巨噬細胞等實質細胞合成和分泌的一種糖蛋白，可分解循環中的膽固醇和極低密度脂蛋白，促使游離脂肪酸被心臟等組織攝取利用。脂聯素可通過改變LPL的表達來影響血脂代謝，進而調節心肌細胞的糖脂攝取、氧化，發揮其保護心臟的作用。Ganguly等［12］使用了原代成年大鼠的心肌細胞，證明了脂聯素促進無活性LPL(酶前體)轉移至細胞膜，經轉化釋放出有活性的LPL，但釋放出的LPL是否還能在細胞外進一步被激活有待研究。脂聯素對LPL的影響是通過肌動蛋白骨架的重塑介導的。脂聯素通過刺激Ras同源基因家族A(RhoA)促進應力纖維形成增加，誘導微絲切割蛋白(cofilin)的磷酸化，抑制其對肌動蛋白微絲的解聚作用。進一步實驗發現，RhoA或其下游激酶的抑制可阻斷脂聯素影響下的微絲切割蛋白磷酸化和應力纖維形成。另外，細胞骨架重建受抑制將阻礙脂聯素刺激LPL在質膜激活，也將影響LPL的進一步活化?？傊撍亟閷Ъ拥鞍坠羌艿闹厮埽偈筁PL轉移至細胞膜并被進一步激活。此外有實驗表明，降低脂聯素水平和減少高密度脂蛋白膽固醇是擴張型心肌病的心肌灌注不足的關鍵原因［13］。

2.2.2 減輕炎癥：大量研究表明，脂聯素對血管內皮細胞具有抗炎作用。現已證實，心外膜脂肪組織的脂聯素正是通過抑制巨噬細胞介導的炎癥反應來對冠心病患者起保護作用的［14］。Choi等［15］利用18F－氟正電子發射斷層掃描分析的方法驗證了脂聯素和抵抗素與血管炎癥的相關性，并提出，脂聯素和抵抗素可作為血管炎癥的生物標志物，特別是抵抗素，可不受其它心血管疾病危險因子的影響。Ozgen等［16］發現脂聯素水平與風濕性關節炎、白塞氏病(BD)的活動性密切相關，提示脂聯素和炎癥性疾病的炎癥反應的調節有關。脂聯素通過改善血管內皮功能和抗血管炎癥發揮其保護血管的作用。核轉錄因子NF－κB作為一個重要的血管致炎因子，可進入細胞核激活炎癥基因。利用酵母雙雜交篩進行的體內外實驗均證實，淋巴毒素B受體(LTBR)是AdipoR1的一個結合蛋白。脂聯素可通過AdipoR1抑制LTBR介導的血管內皮NF－κB信號通路。此外，實驗發現脂聯素抑制淋巴毒素誘導的NF－κB通路激活和粘附因子表達均發生于人臍靜脈內皮細胞［17］。最近有研究證明，脂聯素可誘導白細胞介素6(IL－6)的生成。IL－6是由活化的單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞等產生的細胞因子，可刺激T細胞、B細胞、雜交瘤細胞增殖，促進B細胞產生免疫球蛋白，促進細胞毒性T細胞和巨核細胞分化，誘導急性期反應蛋白產生，對神經、內分泌、造血系統具有廣泛生物學效應。在幼年大鼠和成年小鼠的實驗中發現，球狀脂聯素(gAd)可通過激活脂聯素受體AdipoR1促進心肌成纖維細胞產IL－6。激活的AMPK、p38MAPK、ERK1/2介導細胞內信號轉導通路。另外，gAd誘導的IL－6轉錄還需AP－1(亮氨酸拉鏈蛋白)、NF－IL－6(人白介素6核轉錄因子)和NF－κB這些順式元件的參與［18］。

2.2.3 改善內皮功能：血管內皮是多種危險因素最易損傷的部位，其功能異常被認為是動脈粥樣硬化的初始階段，出現于動脈血管形態改變之前。脂聯素對血管內皮細胞具有潛在的保護作用。其一，脂聯素與外周血內皮祖細胞(EPCs)的數量有關。EPCs是一群具有游走特性，能進一步增殖分化的幼稚內皮細胞，主要參與缺血組織的血管發生和血管損傷后的修復。人EPCs主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，主要由骨髓動員而來。Li等［19］通過對糖尿病患者與非糖尿病患者的對照實驗發現，外周血EPCs數量和脂聯素水平呈同步下降趨勢，但進一步實驗卻表明外周血EPCs的減少和血清總脂聯素水平下降并無關聯。有趣的是，在體外實驗中，糖尿病患者的EPCs能夠受到脂聯素的刺激而明顯增殖，其原因有待進一步的研究。其二，脂聯素可直接影響內皮細胞功能。已有研究發現，肥胖者微血管內皮功能下降與脂聯素水平降低有關［20］。脂聯素可通過它的兩個受體(AdipoR1、AdipoR2)直接發揮抗糖尿病和抗動脈粥樣硬化的功能［21］，降低發生在動脈粥樣硬化血管壁損傷早期的單核細胞粘附作用，同時降低多種粘附分子(VCAM－1、ICAM－1、選擇素－E)在內皮細胞的表達［22］。在健康成人中，低血清脂聯素濃度是頸動脈內膜中層厚度(IMT)增加和肱動脈血流介導的血管擴張(FMD)功能減弱的獨立危險因素［23］，可影響動脈粥樣硬化早期的發病機理。

2.2.4 減少心肌細胞凋亡：TNFα誘導的氧化應激是心肌細胞凋亡的一條途徑，主要通過神經酰胺及其轉化產物鞘氨醇發揮作用。神經酰胺(ceramide)是由細胞膜神經鞘磷脂(sphingomyelin)水解產生的一種脂質分子，其及其轉化產物被認為是TNFα誘導心肌細胞凋亡的第二信使。脂聯素可降低細胞神經酰胺水平，從而減少心肌細胞的凋亡。脂聯素通過它的兩個受體(AdipoR1、AdipoR2)，激活神經酰胺酶，促進神經酰胺分解代謝并形成其抗凋亡的代謝物，鞘氨醇－1－磷酸(S1P)，一種獨立的AMP依賴性激酶(AMPK)。脂聯素還可通過非AMPK途徑進一步激活已由脂聯素受體激活的神經酰胺酶。缺乏脂聯素受體的細胞神經酰胺酶不活躍，導致神經酰胺水平升高，細胞對棕櫚酸誘導的凋亡敏感性增強。Holland等［24］使用誘導胰島β細胞和心肌細胞凋亡的模型改變脂聯素基因的表達，發現脂聯素的過度表達可減少半胱天冬氨酸蛋白酶8(caspase－8)介導的凋亡，而脂聯素的表達抑制可致神經鞘脂介導的通路的激活，促進體內凋亡的發生。

最近研究表明，脂聯素可以減輕阿霉素所致的心肌細胞凋亡。阿霉素是一種廣譜抗腫瘤藥物，可引發自由基形成和鈣超載導致嚴重的心臟毒性，很大程度限制了其臨床應用。在阿霉素誘導心肌病的小鼠模型實驗中發現，脂聯素可上調磷酸腺苷活化蛋白激酶水平，減少心肌細胞凋亡，有效降低阿霉素的心臟毒性［25］。

總之，脂聯素作為一種新型的脂肪細胞因子，其結構、基因及生物學作用已逐漸闡明。其生物學作用具有多樣性，對冠心病的發生發展影響甚大。目前，關于脂聯素與其它細胞因子，如TNFα等之間有怎樣的相互作用關系，有待進一步研究，這對全面認識脂聯素在體內的作用至關重要。近年對脂聯素的研究廣泛而深入，已發展至分子機制水平。進一步研究脂聯素的作用機制，開發其藥用價值，必將有良好的應用前景。

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Protection of Adiponectin on coronary heart disease and itsmechanism

DENG Lin，LIShu－zhuang
(Department of Physiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Adiponectin(APN)is one of the adipocytokineswith awide range of biological effects.New researches confirm the effection of adiponectin on promoting cholesterolmetabolism，reducing inflammation，improving endothelial cell function，reducingmyocardial apoptosis，and affecting the development of coronary heart disease.This article reviews the current knowledge about the protective effect of adiponectin in coronary heart disease and itsmechanisms.

adiponectin;coronary disease;atherosclerosis

R331.3

A

1671－7295(2012)03－0297－04

國家自然科學基金項目(30971065);遼寧省教育廳基金項目(2009A194)

2011－12－09;

2012－04－02

鄧 琳(1989－)，女，福建福州人，學生。

李樹壯，教授。E－mail：shuzhuangli@126.com

book=0,ebook=362