老年退行性瓣膜病的臨床特點及對策

旅朝霞

(大連醫科大學 附屬第一醫院 心內科，遼寧 大連 116011)

心臟瓣膜病是臨床心血管疾病領域中十分重要的組成部分。隨著生活質量的提高和生活方式的改變，20世紀70年代前后常見的風濕性瓣膜病逐年減少，老年退行性瓣膜病(senile degenerative valvular heart disease)，又稱為老年鈣化性心瓣膜病或老年性心瓣膜病的數量卻有所增加。2002年即有學者報告[1]，10年間在所有瓣膜病手術患者中>70歲的比例增加了1倍，30%以上年齡>70歲。2003年1份歐洲5 001例，平均年齡(64±14)歲，心臟瓣膜病的調查研究[2]結果顯示：未手術患者中44.3%為主動脈瓣病變，其中主動脈瓣狹窄 (aortic valve steno-sis，AS;AVS)占3/4，病因中退行性鈣化性病變占81.9%；34.3%為二尖瓣病變，其中2/3為二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)，而且大多數仍為退行性病變。老年退行性瓣膜病發病機制尚不十分清楚。根據對21世紀心臟病學走向的預測，老年瓣膜病在老年臨床心臟病學中將成為一個急待解決的問題。與此同時隨著相關循證醫學證據的獲得，內外科治療手段也將不斷進展。了解和掌握相關動向對于臨床醫生十分重要。

1 老年退行性瓣膜病臨床特點

(1)老年人退行性瓣膜病變主要累及左心瓣膜，以鈣化性AS或/和由于二尖瓣脫垂所引起的MR最為常見[3-4]。(2)老年退行性瓣膜病情進展緩慢，無癥狀期可長達幾十年,甚至終身呈亞臨床過程。但是AS患者一旦出現心絞痛或暈厥，平均生存時間降至2～3年。三分之一患者會有左心功能受損，一半合并有意義的冠狀血管病變[5]，出現心衰生存時間僅為1.5年。內科治療5年生存率為64%[6]。Ling等[7]對229例嚴重退行性MR患者進行了10年隨訪發現：10年中63%發生心衰，14%發生心源性死亡。(3)單純重度AS老年人與中青年臨床表現略有不同，在常見的心絞痛、暈厥和心力衰竭癥狀中，常以心衰為主要癥狀，重者可以猝死。嚴重MR則因為心排出量減少和左房壓增高出現房顫，使心排量進一步減少而使心衰加重。同時二尖瓣環鈣化可因壓迫或破壞心臟傳導系統，產生各種心律失常。(4) AS雜音傳導廣泛，狹窄越重雜音持續時間越長；嚴重鈣化時第二心音主動脈瓣組成部分延遲與肺動脈瓣組成部分重疊或更拖后，呈單一心音或第二心音逆分裂；瓣尖鈣化輕可自由震動時，會產生音樂樣雜音。MR因收縮期左室壓力始終高過左房, 故心尖區可聞及3/6級以上的全收縮期吹風樣雜音；后葉病變嚴重時左室血反流到左房的右后方, 雜音向左腋下或左肩胛部傳導，前葉病變嚴重時左室血反流到左房的右前方, 雜音可向心底部傳導，如果前后葉均病變嚴重, 雜音則傳導廣泛。重度AS及MR可觸及收縮期震顫。

臨床上心臟超聲心動圖檢查最能客觀的評價心臟瓣膜病的瓣膜鈣化程度、左室功能和室壁厚度，而Doppler超聲則通過對跨瓣壓差測定評價AS的嚴重程度，通過反流速度測定評價MR的程度。當然瓣口面積的評價界值需要綜合考慮到瓣口血流速度、壓力階差、心室功能及體表面積的大小。如果心輸出量正常，平均跨瓣壓差<50 mmHg，不能診斷嚴重AS ；如平均壓差<40 mmHg，即使瓣口面積很小，也不能診斷重度AS。

2 藥物治療的效果

目前尚無有效逆轉瓣膜病變的內科保守治療方法。輕者對證治療可改善癥狀，重者往往難以奏效，甚至可能會因用藥不當導致心輸出量的減少，癥狀加重。內科治療一般選用利尿劑、血管擴張劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸脂類藥物，選擇哪種藥物劑量多少應因人而異。MR常因肺動脈壓力的增高右心負荷加重，出現相對性三尖瓣關閉不全，這種嚴重三尖瓣關閉不全外科手術無論換瓣或成形遠期效果均較差，因此在三尖瓣未受明顯影響時及早選擇外科手術應該是最好的治療方法。他汀類和ACE抑制劑對鈣化性主動脈瓣狹窄的有益作用仍有爭議。因此2007ACC/AHA心瓣膜病治療指南認為目前還不能推薦他汀類藥物作為治療用藥。

3 合并心房纖顫的處理

老年退行性心瓣膜病合并房顫是臨床上常見而又棘手的問題。特別是二尖瓣病變，由于MR血流動力學改變使得左房舒張期容量增加，左房重構較AS更為明顯，因此房顫的發生率明顯高于AS。Ling等[7]對嚴重MR患者隨訪發現房顫的發生率5年為18%，10年為48%。嚴重AS患者大約20%合并房顫[5]。房顫帶來了兩個主要的臨床問題，即因心室率增快導致的每搏輸出量的減少和心房內血栓的形成。對控制心室率洋地黃類藥物和β-受體阻滯劑為首選。急性期選用靜脈給藥，慢性心衰選用口服藥；β-受體阻滯劑則血壓偏高時選用美托洛爾，血壓偏低時選用阿替洛爾。嚴重AS原則上洋地黃類藥禁用。對預防血栓目前主要為抗凝治療，老年人華法令用量是一個讓人擔心的問題，應如何選擇？2006年ACC/AHA/ESC房顫指南給出的建議是≥75歲的患者INR指標應在1.6～2.5(Ⅱb,C)[8]。此后的BAFTA研究顯示與阿司匹林(75 mg/d)比較華法令(INR2.0～3.0)可使老年房顫患者致殘性腦卒中、顱內出血等風險降低52%[9]。因此2010年ESC相關指南又將INR的目標值改為2.0～3.0。日本則參考歐美的指南將≥70歲的老年人，INR的目標值定在1.6～2.6(Ⅱa,C)[10]。這個指標可能比較適用于亞洲人群。因此對老年患者只要沒有抗凝的禁忌證，掌控好抗凝藥的用量是安全有效的治療方法。

4 老年人人工瓣膜置換術的評價

采用主動脈瓣置換術(Aortic Valve Replacement,AVR)方法治療AS仍然是目前公認的有效治療方法，而瓣膜修補術效果欠佳。AVR的優點是：①從根本上解決了瓣膜狹窄；②在體外循環下能便利的處理術中遇到的困難和意外情況，安全性好；③可同時處理心臟多種病變(如同時做冠脈搭橋)。缺點是：損傷較大，如果存在不利因素(如肝腎功)會直接影響手術結果。由于老年人往往狀態及全身各臟器條件較差，有時需同時做冠脈搭橋術，手術死亡率高于年輕患者，據報告AVR<70歲死亡率為3%～5%，>70歲為5%～15%[2,11-12]。近年來無論手術技術還是瓣膜設計的改進，使得手術成功率及近遠期效果都有所提高。根據指南主要適應證包括[European Heart Journal (2007) 28, 230-268]：①有癥狀的嚴重AS患者(I類B)；②嚴重AS需行冠脈搭橋術、主動脈或其它瓣膜手術者(I類C)；③無癥狀嚴重AS患者運動中出現癥狀，運動試驗異常(I類C)；④無癥狀嚴重AS并中重度瓣鈣化，主動脈瓣口峰值流速每年增加≥0.3 m/s者(IIa類C)，另外并左室收縮功能降低者，均需要手術治療。

目前對MR外科手術治療仍然是二尖瓣修復術及置換術。2006年ACC/AHA心臟瓣膜病指南中對二尖瓣手術的I類推薦是：①有癥狀的急性嚴重二尖瓣反流(I類B)；②慢性嚴重MR，心功能NYHAⅡ～Ⅳ級，無嚴重左室功能不全(嚴重左室功能不全定義為：射血分數(ejection fraction，EF) <30%，收縮末期容積(end-systolic dimension )>55 mm( I類B)；③對無癥狀嚴重MR患者，輕度左室功能不全，EF 30%～60%和/或左室收縮期末經≥40 mm手術有意義(I類B)。對二尖瓣退行性變引起的嚴重MR，建議在LVEF>60%，左室舒張末內徑<45 mm時進行手術。

5 瓣膜置換中機械瓣或生物瓣的選擇

選擇機械瓣還是生物瓣要根據瓣膜的特點和病人的具體情況決定。機械瓣的耐久性強，只要做好抗凝可終生受用。而生物瓣(仍需短期抗凝)免除了終生抗凝為其主要優點，但置入的瓣有再發生退行性變的可能。生物瓣的結構耗損10年為15%，15年近50%。所以通常年齡<60歲選擇耐久性好的機械瓣，年齡>70歲的選擇生物瓣則被認為是無可爭議的。年輕病人是否一定選擇機械瓣要根據病人的預期壽命、有否出血傾向、能否嚴格終生服用抗凝藥來決定。大量臨床資料表明，年齡在60～65歲時，機械瓣的優點開始被生物瓣取代。因此，在臨床實踐中病人的年齡也并不完全是決定選擇哪種瓣膜的唯一條件。

6 經心尖經導管途徑的主動脈瓣置入的評價

2007年Walther等[13]成功地為55例老年[年齡(81±6)歲)]危重AS[瓣口面積(0.5±0.2)cm2；NYHA Ⅲ～Ⅳ級]患者施行了經心尖經導管主動脈瓣置入術。手術成功率93.2%，術后心臟超聲顯示人造瓣膜功能良好，平均跨瓣壓差(9±6)mmHg。其中17例患者有輕度瓣周漏，術后隨診(110±77)d，存活率78%。手術通過左胸切口顯露心尖部，穿刺升主動脈插入導絲，經導絲將包繞在擴張球囊外側的Edwards Lifesciences 公司的Ascendra 人造瓣膜擴開并固定在主動脈瓣環處。其優點是：①切口相對小(約6～8 cm)，出血量減少；②住院時間縮短，并發癥少，愈合快。不足的是：①這種方法并不適合于所有AVR患者；②手術仍然需要常規的體外循環，而平均體外循環和心臟停跳時間還要略長于傳統術式。因此總的手術死亡率及并發癥發生率都沒有得到顯著的改變。

還有另一種經心尖經導管的主動脈瓣置入術[14]，也是針對高危重度AS患者的微創手術。這種手術早在1955年就已提出，原本是用于治療先天性左心室流出道梗阻的。近年來人們又發現這種手術在高危重度AS患者治療中有一定的意義。手術是在體外循環下，將帶瓣管道吻合在左心室心尖部和降主動脈之間，使左心室血流繞過自身嚴重狹窄的主動脈瓣，經帶瓣管道旁路進入主動脈。其優點是：①可以完全不用處理嚴重病變或鈣化的主動脈根部；②避免了經皮導管或經心尖導管AVR的一些并發癥，如冠狀動脈損傷、人造瓣膜移位等；③不用顧慮患者瓣膜不匹配的問題。當然這種手術也有很多的限制因素，例如該術式只能用于單純AS患者。另外在體外循環下進行，對老年重癥患者仍然有較大的損害。

7 經皮球囊主動脈瓣成形術的評價

采用經皮球囊主動脈瓣成形術(Percutaneous balloon aortic valvuloplasty，PBAV)治療先天性AS始于1983年。1986年Cribier首先將此方法成功的用于治療AVS。此后相繼有所報告。PBAV是一種姑息性的治療方法。其方法是經股動脈逆行或順行經房間隔穿刺，將球囊導管送至主動脈瓣口。利用球囊快速充盈的膨脹力，使鈣化結節沉積的主動脈瓣葉間被機械性裂開，擴大了瓣口的開放程度，改善了血流動力學。此方法的優點是：①對高危患者相對創傷小；②臨床上能夠使患者改善癥狀。不足的是：①術中風險仍較大，并發癥較多(瓣葉的撕裂、腦卒中、心肌梗死、室顫等)，24 h內并發癥發生率達到了25%；②不能從根本上解決瓣膜病變，易發生再狹窄(通常6～12個月內)[15]，有報告術后隨訪7個月再狹窄率竟高達50%[16-17]。正因為如此PBAV的臨床使用受到了限制。目前主要用于血流動力學不穩定需要急診行非心臟手術的、高齡手術風險大或重度狹窄不能耐受麻醉的、先做擴張改善癥狀后再行換瓣術的患者。基于上述原因人們逐漸對這種技術失去了興趣，現在已很少應用。

8 經導管主動脈瓣置入術的評價

采用經導管主動脈瓣置入(transcatheter aortic valve implantation ,TAVI)的方法治療老年退行性瓣膜病是一個極具挑戰性又有前途的一項技術，成為近年來心臟內外科醫生關注的焦點之一。1992年，Andersen 等[18]首先在動物模型上測試了經皮球囊擴張型人工主動脈瓣。2002年Cribier等[19]首次采用這種方法為一位57歲男性主動脈瓣重度鈣化狹窄并心源性休克的患者成功地置入了人工主動脈瓣。之后在臨床上用于部分老年高危患者，也取得了令人興奮的結果，2011年來自英國的一組資料顯示：行TAVI治療的877例患者術后30天、1年、2年的生存率分別是92.9%, 78.6% 和73.7%[20]。目前已經有兩種經皮經導管置入的人工主動脈瓣可以在臨床應用，并積累了越來越多的臨床應用經驗。

8.1 Edwards SAPIEN人工瓣

這是第一種經皮經導管置入的人工主動脈瓣，即最早的Cribier-Edwards人工瓣的改良型。這種人工瓣由附著在球囊外周的不銹鋼支架、三葉牛心包瓣葉、下方纖維編織物封口的導管組成。導管由股靜脈穿刺送入，經房間隔和二尖瓣口到達主動脈瓣口后，先行主動脈瓣球囊擴張，然后再釋放人工瓣。這種途徑比較復雜，并有可能損傷二尖瓣的前葉，因此近來經股動脈穿刺將人工瓣送至主動脈瓣口的逆行途徑更為受歡迎。2004年Cribier等[21]報告了一組27例危重AS患者，采用Edwards SAPIEN系統成功置入主動脈瓣。術后主動脈瓣口面積從(0.6±0.11)cm2增加到(1.70±0.10)cm2(P<0.001)，左室射血分數從(45±18)%增加到(53±14)%(P<0.05)，90%患者的心功能從Ⅲ級增加到Ⅱ～Ⅰ級。術后30天的死亡率為22%(6/27)，之后26個月無手術相關死亡。手術遇到的主要問題有人工瓣移位、栓塞、通過主動脈瓣口困難以及瓣周漏等。Webb等[22]2007年也報告了一組50例經逆行途徑采用Cribier SAPIEN系統置入人工瓣的近中期治療結果。43例人工瓣置入成功(86%)。其中前25例患者置入成功率為76%，術后30天死亡率為16%，后25例患者置入成功率為96%，術后30天死亡率降至8%。另外術后30 d內，無患者需要再開胸手術。平均隨訪359 d，無手術相關死亡，81%的患者仍存活。

8.2 CoreValve Revalving 系統

另一種經皮經導管置入的人造主動脈瓣是CoreValve公司的CoreValve Revalving 系統。它由可以自行擴張的鎳鈦記憶合金支架和心包瓣葉組成，其固定緣用心包封口。術前這種人工瓣被壓縮在釋放鞘管內，當到達主動脈瓣環處退出外鞘管時，人工瓣自行恢復其預設的形狀，中間有固定的心包片制成的三葉瓣，貼服固定于升主動脈。現第三代產品也已問世，瓣葉壓縮在18F鞘管內，展開后內徑可達21 mm。這種人工瓣是經股動脈逆行置入的。Grube等[23]在2005年首先報道了為1例73歲危重鈣化性AS，因心衰嚴重不適合常規外科手術的女性患者施行了經皮經導管CoreValve ReValving人工瓣置入術。術后患者心功能明顯改善，達到NYHA Ⅱ級。2007年Grube等[24]又報告了一組86例嚴重鈣化性AS患者，平均年齡(82±6)歲，83%患者的心功能在Ⅲ～Ⅳ級。術后主動脈瓣口面積由(0.60±0.16)cm2增加到(1.67±0.41)cm2(P<0.05)。術后30天的死亡率為12%，而死亡、腦卒中和心肌梗死的總發生率為22%。

近年來經皮主動脈瓣置入技術受到人們的青睞，國外現已完成4萬余例，國內僅10余例。主要原因是導管裝置價格昂貴，國內尚不能自行生產，器械和操作技術也有待于提高。

9 經皮二尖瓣成形技術的評價

在傳統MR的成形術中，有一種稱為邊對邊技術(edge-to-edge)，或稱Alfieri縫合技術，就是在矯正某些類型的二尖瓣葉脫垂時，將脫垂瓣葉的中點與另一瓣葉相對應的部位縫合起來，通過增加前后瓣葉的對合面積并利用健康瓣葉的腱索牽拉以減少病變瓣葉的脫垂。Evalve公司新近推出的經皮二尖瓣邊對邊吻合夾裝置就是借鑒了上述技術。夾體由鈷鉻合金制成，外覆滌綸編織物。導管經房間隔進入左心房，置入瓣膜夾，在食道超聲和X線透視指引下，將脫垂瓣葉的中點與另一瓣葉相對應的部位縫合起來，使反流減少。 Feldman等2006年報告了2003年開始應用于美國6所醫院的92例MR(絕大部分為退行性病變)患者，既EVEREST試驗[25-26]：92例入選患者中，有82例成功完成了瓣膜夾置入手術，共置入130枚瓣膜夾。術后MR從平均3.7級降到1.6級。這一結果表明經皮血管內二尖瓣邊對邊成形技術在特定類型的MR的治療上是可行的，其安全性、耐久性和可重復性得到了證實，長期隨訪近遠期效果令人滿意[27]。此方法已成為微創治療MR的一項突破性進展。但需要注意的是該項技術由于不同時做瓣環的成形，因此效果較手術進行的邊對邊成形同時行瓣環成形的技術效果要差。

10 經冠狀靜脈竇二尖瓣環成形術的評價

在傳統的成形手術中，二尖瓣環的成形修復是其重要的組成部分。通過縫縮后葉瓣環，縮短了二尖瓣前后瓣葉間的距離，增加了前后瓣葉的接觸面積，從而減少了反流。因為冠狀靜脈竇正好走行在二尖瓣后葉瓣環之后，所以有研究試圖通過冠狀靜脈竇來對二尖瓣環進行成形。Edwards 公司的Monarc裝置在冠狀靜脈竇近遠端用自行擴張支架固定，之間用一條彈簧索相連。在彈簧索剛置入時，彈簧間隙內裝有可吸收物，使彈簧處于張開狀態。經過3～6周，這種可吸收物就被溶解吸收，彈簧收縮變短，從而縮小二尖瓣后葉瓣環[28]。Cardiac Dimensions 公司的Carillon 裝置是用一根鎳鈦記憶合金絲來連接冠狀靜脈竇內近端和遠端的固定器。在早期的I 期臨床試驗中，出現過遠端固定裝置移動、連接彈簧斷裂等問題，因此這兩種裝置都得到重新設計和改進并再次應用于臨床研究。幾年前一項歐洲和加拿大多中心進行的應用MONARC裝置的安全性和可行性的臨床研究， 36例入選的功能性MR患者中，32例成功完成了裝置的置入。早期17例隨診表明,術后90 d時有9例(53%)二尖瓣反流程度減少達I級以上[29]。盡管如此冠狀靜脈竇的解剖變異還是給操作帶來了很大的困難。而損傷和血栓形成也是一個要認真對待的問題。

總之，隨著人們對老年退行性瓣膜病更深入的研究和認識，將會有更多更有效的治療方法和手段應用于臨床，特別是對重危老年患者，正在開展的介入性心臟瓣膜病的治療將成為當今心血管領域中一個重要的研究方向，而引起人們的關注。

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