老年性貧血

丁 琪，蒲曉彥，宋麗潔，崔娟紅，楊麗云 綜述 樓方定 審校

老年人任何程度的貧血都可能成為導致患病、死亡、衰弱的獨立原因［1］。雖然貧血經常被認為是年齡增長的結果，但隨年齡增長而紅細胞生成下降的病理機制并不清楚，因此老年性貧血已成為人們研究的熱點。

1 流行病學

第3 次美國國家健康與營養調查大會上提出:65 歲以上老年男女貧血比例分別為11%和10%，50 歲以上者貧血患病率明顯增高，比85 歲及其以上者還高20%。美國65 歲以上老年人300 多萬患有貧血，其中1/3 為營養不良性貧血，1/3 在檢測鐵的基礎上診斷為炎性貧血，還有1/3 為原因不明性貧血［2］。種族差異也是一個很大的因素，非西班牙黑人貧血患病率是非西班牙白人的3 倍，這與其他研究結果一致。第1 次婦女健康與年齡研究大會研究了貧血的重要性及貧血亞型與死亡的關系，688 名生活嚴重無法自理的65 歲以上老年人被納入研究，結果有1/3 左右貧血原因不明，并發現炎性貧血和慢行腎性貧血病死率明顯增高，原因不明性貧血死亡率也有增高趨勢，但無統計學意義［3］。第3 次美國國家健康與營養調查大會繼之分析的貧血與死亡研究結果表明種族對血紅蛋白濃度影響重大，不同類型貧血病死率似乎有差別［4］。

1.1 非西班牙裔黑人貧血患病率高的原因 早已為人們所熟知的美裔非人紅細胞數的差異，引起了許多學者關于美裔非人血紅蛋白、紅細胞壓積、平均紅細胞體積正常范圍調整的熱議，Beutler 和West［5］檢查了Kaiser Permanente 關于正常值的記錄，并用1491 美裔非人和31 000 白人作對比，結果表明黑種人上述指標明顯低于同齡白種人，但血清鐵蛋白明顯增高，經過對α－地中海貧血和鐵缺乏校正后，差別縮小但仍然具有統計學意義。值得注意的是，男性之間差別較小，美裔非人和白人均平均值都接近145 g/L。在Beutler 的研究中，經過對α－地中海貧血和鐵缺乏校正后，美裔非人貧血患病率仍遠遠高于白人，但似乎仍無法解釋黑人貧血的所有差異。Beutler 最初反對調整診斷貧血的標準值，而寧可在臨床實踐中多注意這類問題，是由于這些參數意義廣泛、變化復雜。然而，在隨后的研究中，他建議WHO 貧血分類取正常人的低限129 g/L，作為黑人大于或小于60 歲者的上限，平衡后白人大于或小于60 歲者的上限分別為132 g/L 和137 g/L［6］。為了進一步深入研究，首先要搞清楚的是，在白人和黑人輕度貧血致病、致死的標準中是否一致，更重要的是，如果能找到原因不明性貧血的病因，在非白種人中，對導致貧血發生概率增加的特殊基因的多態性，要深入研究。

1.2 慢性炎性反應與原因不明性貧血的關系 很多證據表明，即使沒有健康問題，老年人體內的許多炎性反應的標記性細胞因子也會明顯增高。老年人原因不明性貧血病因學證據數量少，樣本量不足，鐵調素和促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)水平之間的關系不清，要評估慢性炎性反應狀態，有賴于外周血細胞因子水平的檢測。基因多態性從整體上決定了炎性反應，事實上，對于疾病易感性而言，基因多態性也許比外周血細胞因子水平更適合作標記物［7］，特別是當檢測炎前狀態對骨髓的影響，由于骨髓作為一個特殊部位某些部分可能暴露于炎性介質，因此檢測結果與外周血血漿明顯不同。因此，大規模研究炎前因子基因多態性與外周血細胞因子水平的關系，建立炎性反應生物標記，對研究慢性炎性反應是否在老年性原因不明性貧血病因中扮演重要角色，具有重要意義。

1.3 年齡相關性貧血與并發癥的關系 老年人并發癥發病率較高，隨著年齡增長紅細胞比積下降，因此要找到一個獨立的病因很難。即使是健康個體，也可能有年齡性貧血的成分，在有并發癥的老年人中貧血患病率就更高了［8］，可以假設，在面臨炎前狀態的老年人中，有并發癥發生時衰弱可能就更重，進一步設想，基因型決定了炎前因子的水平，炎前因子的水平決定了在其他打擊下衰弱可能發生的癥狀。

慢性增長的炎前因子如TNF－α、IL－6、IL－1β、巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)、急性期蛋白與年齡和年齡相關性并發癥有關［9］。這種慢性炎性反應是老年人主要的年齡相關免疫功能紊亂還是并發癥出現時的系統反應，目前尚不清楚。曾有研究提出，在正常健康老年個體，循環中的炎性因子水平并沒有升高，但也有研究表明，即使沒有并發癥時，炎性因子水平也會升高，對Chianti 地區1300 名老年人的大宗調查中發現，65歲以上者IL－6、IL－1 受體拮抗藥、IL－18、CRP、纖維蛋白原水平都明顯升高，當然經過心血管風險因子和患病率校正后，可以看出增高幅度很小。總之，外周血細胞因子水平，是否可以作為判斷慢性炎性狀態的精確指標，仍有待探討。骨髓某些部位作為暴露于炎性介質的一個特殊部位，尤其是當判斷炎性反應前狀態對骨髓的影響時，檢測結果可能與外周血不同。進一步說，細胞因子可能因某些急性打擊或并發癥的短暫干擾而發生變化。因此，細胞因子多態性與各種炎性疾病的發生關系的研究表明，基因多態性作為整體判斷炎性反應的指標，也許比外周血細胞因子水平更恰當。

慢性增加的炎前因子如TNF－α、IL－6、IL－1β、MIF 與很多年齡相關并發癥有關，MIF 作用于巨噬細胞，使其釋放很多炎前介質，TNF－α、IL－6、IL－1β、MIF 的基因功能性多態性會影響其細胞因子表達［7，10］。TNF－α 基因多態性與重癥瘧疾、麻風病易感性有關，可能預示在風濕患者中抗TNF 治療的反應，高活性的MIF 等位基因與關節炎、腸炎、結節病有關，IL－6 基因多態性影響許多良性或惡性疾病的表型表達［11，12］。

貧血和炎性反應密切相關，可能都對衰弱的發展起作用，衰弱是一種很難定義的老年綜合征，可有體重減輕、活動能力減退、廣義的虛弱、平衡能力差等表現。有研究認為衰弱的發展與炎前因子水平增高有關，而且貧血幾乎與所有老年衰弱指標升高有關，因此二者病因之間可能有某種聯系。例如:IL－6 升高與衰弱有關，IL－6 同時是誘導鐵調素分泌的一個主要成員，為貧血的發生提供了一條潛在的通路。因此，細胞因子基因多態性決定了其表達的水平，可能進而影響了發生某種疾病的頻率，老一些的老年人發生了某種類型的貧血，而其他老年人表現為衰弱。

2 炎性貧血

炎性貧血過去被歸為慢性病性貧血，常見于慢性感染、風濕病、惡性病，以及其他一些慢性疾病。從生化水平來看，其特征是血清鐵、總鐵結合力減低，血清鐵蛋白增高。盡管炎性貧血的病因被歸為紅細胞壽命縮短，鐵限制性紅細胞生成紊亂，紅系前體細胞進行性EPO 抵抗，這三種機制在貧血發生中的各自所起的作用和相互關系尚不清楚，也許有某種潛在共同通路將它們聯系在一起。

對炎性貧血的了解形成于抗菌肽鐵調素的發現，炎性貧血患者因鐵蛋白增高、血清鐵、總鐵結合力減低而確診，已經證實這種患者鐵調素水平增高，而且輸注鐵劑鐵負荷過高者鐵調素水平升高。第3 次美國國家健康與營養調查大會上提出鐵調素檢測可以作為鑒別貧血進展的一個重要指標［4］。

鐵調素合成調節復雜，包括許多炎性介導細胞通路，鐵調素是一種IL－6 誘導生成的急性期反應蛋白，其與介導急性或慢性炎性反應鐵限制性紅細胞生成有關。近期Chianti研究小組研究了尿鐵調素水平與炎前因子、貧血之間的關系，發現IL－6、CRP 與貧血、低鐵狀態有關，但與鐵調素高無關，因此研究人員推斷鐵調素僅在發生顯性炎性反應時合成增高［13］。這些結果還需要大宗病例來證實。

瘦素，一種與炎性反應、肌體肥胖、能量代謝有關的脂肪因子，近期認為其可通過JAK2/STAT3 信號通路誘導鐵調素，提示肥胖可能與炎性反應或鐵代謝失衡有某種潛在聯系［14］。許多多態性等位基因影響了瘦素的表達，低水平瘦素可能與紅系前體細胞對EPO 反應性低、老年衰弱綜合征有關［15］。鐵調素在缺氧時下調，近期研究表明炎性貧血患者對大劑量EPO 治療有效者同時伴有鐵調素減低，但需要進一步明確的是，是否缺氧誘導因子－1α，機體最主要的低氧敏感器直接抑制了鐵調素的合成［16］。

許多研究表明低水平維生素D 與心血管病及貧血有關，尤其是60 歲以上男性和女性，炎性貧血者維生素D 缺乏最多見，與不缺乏者差異明顯。

3 老年原因不明性貧血

目前，對于老年原因不明性貧血的發病機制還知之甚少，這類貧血主要依靠排除性診斷。假設過量的炎性因子表達是老年性原因不明性貧血的重要決定因素，那么，可能一方面通過TNF－α/IL－1β/MIF 抑制紅系生成，另一方面通過鐵調素/IL－6 減少鐵利用導致貧血發生。傳統的炎性貧血只是其中一條炎性通路的結尾，但那些炎前狀態沒有通常炎性貧血所說的鐵紊亂的患者，也會發展成臨床顯性貧血。Ferrucci 等［17］用Chianti 研究小組收集的代表性老年病例研究了炎前因子與老年原因不明性貧血的關系總結出原因不明性貧血者EPO 水平較低，炎前因子水平較低，淋巴細胞數值較低。因此，作者得出結論:原因不明性貧血對EPO 反應弱與炎前因子水平增高無關。這項研究的局限性是病例數有限，并且單靠IL－6、TNF－α、CRP 界定慢性炎性反應。

4 EPO 與老年性貧血

EPO 是影響紅細胞生成的一個重要細胞因子，貧血時通過氧氣敏感機制誘導產生。造血干細胞對EPO 反應低是老年性貧血發病機制之一。健康人EPO 水平隨年齡增加而增加，貧血者隨年齡增高的EPO 代償較差。EPO 水平較低與老年原因不明貧血有關。這是否反映了炎前因子介導削弱了正常EPO 依賴性細胞通路，還是其他復雜原因、年齡相關性并發癥、腎功能減弱鈍化了貧血對EPO 的敏感程度，或是上述原因混合作用尚有待深入研究。

5 結論

貧血在老年患者中的是一個重要問題，雖然很多老年性貧血可以用營養性、炎性、或并發貧血來解釋降低的紅細胞壓積，但仍有很多貧血病因不明，炎性介質、EPO 敏感度減低以及其他可能作用于造血干細胞導致紅系生成減低等病因都是目前研究的熱點，這些研究可能有助于闡明老年性貧血致病甚至致死的的重要原因，弄清病因將有助于延長老年人生存期并提高其生活質量。

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