氧化低密度脂蛋白在冠狀動脈疾病中作用的研究▲

何文軍 黃家平 莫 翔 梁偉東 梁少華

(廣西南寧市第一人民醫院1核醫學科;2信息科;3檢驗科;4心內科，南寧市 530022)

氧化低密度脂蛋白在冠狀動脈疾病中作用的研究▲

何文軍1黃家平2莫 翔3梁偉東4梁少華1

(廣西南寧市第一人民醫院1核醫學科;2信息科;3檢驗科;4心內科，南寧市 530022)

冠狀動脈疾病;低密度脂蛋白;綜述

血清低密度脂蛋白(LDL)是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)為LDL經氧化修飾而形成的脂蛋白，其水平升高是人體血管發生動脈粥樣硬化的重要危險因子。近年來的研究表明，ox-LDL參與了動脈粥樣硬化、冠脈支架植入后再狹窄、血管內皮損傷的過程，本文就ox-LDL在這些方面的研究綜述如下。

1 ox-LDL與動脈粥樣硬化

目前的研究結果認為，ox-LDL主要是通過以下幾條途徑促進動脈粥樣硬化的發生和發展:①通過細胞毒性作用損傷血管內皮細胞［1］。ox-LDL可以釋放溶血卵磷脂，溶血卵磷脂黏附并進入內皮細胞，改變內皮細胞對正常血壓調節因子的反應，從而降低其對一些舒血管因子刺激的反應;ox-LDL自身含有的脂質過氧化物可誘導血管內皮細胞、平滑肌細胞壞死，引起炎性反應并增強動脈壁對脂蛋白的通透性，容易引起脂蛋白在血管壁的沉積。②氧化應激作用［2］。ox-LDL通過抑制一氧化氮合成酶等途徑抑制體內一氧化氮的產生，并抑制超氧化物歧化酶的作用而加速氧化氮的清除，這使得LDL的氧化進一步增多，從而進一步加重氧化應激對血管內皮的損傷。③ox-LDL還能通過增強循環中單核細胞和T淋巴細胞的黏附和遷移作用，誘導這些細胞黏附在內皮細胞，并刺激這些細胞分泌大量的炎性因子，直接作用于內皮細胞，造成局部的炎癥反應，刺激血管內皮細胞、平滑肌細胞等增生，同時還刺激內皮細胞表達多種黏附分子誘導脂蛋白等物質沉積，加劇了血管局部的動脈粥樣硬化［3］。④參與泡沫細胞的形成［4］。ox-LDL可以抵抗組蛋白酶，從而抵抗溶酶體對ox-LDL的降解，使其在細胞內堆積。ox-LDL在泡沫細胞中的堆積，使得脂蛋白過多，產生血管的脂肪紋，再加上氧化應激作用，脂肪紋很快發展至纖維斑塊和粥樣斑塊，促進了粥樣硬化的發生。⑤促進泡沫細胞的產生。ox-LDL通過刺激細胞間黏附分子-1和白細胞黏附分子-1的表達，使單核細胞、中性白細胞和淋巴細胞與內皮結合的數量增多，而且這種結合表現出高親和力，導致單核細胞的黏附移行［5］。

2 ox-LDL與血管內皮損傷

內皮功能障礙和損傷是早期動脈粥樣硬化過程中重要的病理生理變化。ox-LDL是血管損傷過程中的重要起始因子，可以從多條途徑直接或間接的損傷血管內皮細胞，目前研究發現的途徑主要有:①直接促使內皮細胞凋亡途徑。當將內皮細胞與ox-LDL共培養24 h后，內皮細胞參與細胞骨架構成的微絲明顯破壞、斷裂、分布紊亂。這種直接作用的機制為:ox-LDL攜帶氧自由基與內皮細胞作用，直接影響內皮細胞的通透性，同時影響其細胞因子的分泌調節和介導炎癥因子對細胞的作用［6］。②通過某些信號通路誘導內皮細胞功能障礙和凋亡。現已證明，ox-LDL可能通過下調bcl-2的表達促進血管內皮細胞凋亡。陳世雄［7］使用ox-LDL與維生素E、氧化劑Se處理牛主動脈內皮細胞后，通過流式細胞儀和 DNA電泳檢測細胞凋亡，采用Westernblot檢測Bcl-2蛋白表達。結果發現Se和VitE能減少Ox-LDL誘導體外培養的牛主動脈內皮細胞凋亡，其作用機制與上調Bcl-2蛋白表達有關。王文東等［8］的研究表明，TGF-β1/Smad信號通路參與調節氧ox-LDL刺激的內皮細胞炎癥蛋白表達，抑制Smad 3磷酸化反而增加炎癥蛋白表達，提示ox-LDL可通過TGF-β1/Smad 3通路刺激的內皮細胞炎癥蛋白表達影響。方飛等［9］的研究表明ox-LDL還可以通過激活MRTF-A引起血管內皮損傷。③ox-LDL激活多種炎癥因子表達來損傷血管內皮細胞。ox-LDL可以刺激內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞等，這些細胞受刺激后釋放出多種炎性因子、黏附分子、趨化因子等，致使白細胞黏附，促發炎癥反應而損傷血管內皮細胞［10］。

3 中藥對ox-LDL誘導的內皮細胞損傷的保護作用

繆宇等［11］在大鼠模型中比較單純活血中藥(芎芍膠囊0.135 g/kg)含藥血清與活血解毒中藥(芎芍膠囊合用黃連膠囊，各0.135 g/kg)配伍含藥血清對ox-LDL刺激的人臍靜脈內皮細胞活力、氧化損傷及凋亡的影響，發現活血及活血解毒中藥配伍對ox-LDL導致的人臍靜脈內皮細胞氧化損傷和早期凋亡均具有一定的保護作用，而后者的保護作用明顯比前者強。王婷等［12］研究了天麻素對ox-LDL誘導牛主動脈內皮細胞損傷的保護作用。發現ox-LDL可以劑量依賴性地降低內皮細胞存活率，并可損傷細胞膜，引起乳酸脫氫酶的泄露，同時還發現天麻素能夠顯著降低LDL氧化過程中的脂褐素和維生素E含量，并從生化和形態學方面顯著減輕ox-LDL對內皮細胞的細胞毒性;這種作用可能與降低 O2－的產生量有關。劉倩等［13］觀察腦心通對ox-LDL作用下的人THP-1細胞活力及炎癥反應的影響。他們發現腦心通有輕度保護ox-LDL作用下巨噬細胞活力的作用，并抑制其引起的細胞炎癥反應，上述作用均呈濃度依賴性，1 g/L腦心通作用最為明顯。

4 ox-LDL與冠脈支架植入后再狹窄

近年來的研究表明，ox-LDL在內皮細胞損傷中起著重要作用。經皮冠狀動脈成形術(PCI)再狹窄與內皮細胞損傷和功能失調密切相關。PCI聯合支架植入更極大地提高冠心病的治療效果，但而PCI術后支架內再狹窄(ISR)是發展過程中備受關注的課題，即使是在藥物涂層支架時代，但仍有10% ～15%患者出現再狹窄［14］。目前冠狀動脈造影及血管內超聲是評價冠狀動脈介入治療后ISR最有用的手段，但冠狀動脈造影及血管內超聲檢查畢竟是有創檢查手段，而且費用較大，不利于對PCI術后的隨訪，也不利于大部分病人的推廣，這就限制了上述兩種主要方法的廣泛應用。研究表明ISR有多種因素多個環節參與，炎性反應在其中發揮重要作用［15］。造影劑或支架作為一種異體物質對血管壁產生刺激以及手術造成血管內膜損傷冠狀動脈斑塊破裂，導致血小板和炎性細胞聚集浸潤，釋放炎性介質趨化因子黏附分子和生長因子，促進血管平滑肌細胞的遷移和增殖，從而導致ISR［16］。因此，對PCI后炎癥因子和細胞因子的動態檢測，或許能成為預測ISR的簡便、實用方法。國內外的一些學者對術前ox-LDL水平與ISR關系的問題進行了研究。劉志忠等［17］研究發現，冠脈支架植入術前患者ox-LDL水平可以作為預測ISR發生的獨立危險因子，同時還發現，ISR患者在支架植入術后的1周，其ox-LDL抗體水平與治療前相比顯著升高。George等［18］的研究也證實了ox-LDL的預測價值。然而，日本學者在對102例行PCI的急性心肌梗死患者的6個月隨訪研究中，發現支架再狹窄和非再狹窄患者術前ox-LDL水平差異并無統計學意義［19］。Segev等［20］在對 141 例穩定性心絞痛患者 PCI術前ox-LDL水平的檢測時發現，術前ox-LDL水平與PCI術后ISR無相關性。因此，學者們對于術前ox-LDL水平能否預測PCI術后冠脈再狹窄還未能達成一致，該相關性還需要進一步研究證實。

5 展望

ox-LDL在促進動脈粥樣硬化、內皮損傷方面發揮了重要的作用，而且ox-LDL還參與冠脈支架植入后再狹窄的發生和發展。隨著對ox-LDL研究的不斷深入，未來將會有更多的包括中藥在內的藥物來抑制ox-LDL對血管內皮細胞和支架再狹窄的作用。

［1］ Papaharalambus CA，Griendling KK.Basic mechanisms of oxidative stress and reactive oxygen species in cardiovascular injury［J］.Trends Cardiovasc Med，2007，17(2):48 －54.

［2］ 劉 凱，周旭晨.炎癥與動脈粥樣硬化［J］.醫師進修雜志，2005，28(13):15－18.

［3］ Armando R，Hector F，Lamberto R，et al.Oxidative stress at the vascular wall mechanistic and pharmacological aspects［J］.Archives Medical Research，2006，(37):436 －448.

［4］ Steinberg D，Witztum JL.Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis?Do the antioxidant trials conducted to date refute the hypothesis［J］.Circulation，2002，105(17):2107－2111.

［5］Zohlnh¨ofer D，Hausleiter J，Kastrati A，et al.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial on restenosis prevention by the receptor tyrosine kinase inhibitor imatinib［J］.J Am Coll Cardiol，2005，46(11):1999－2003.

［6］ Joviliano EE，Piccinato CE，Dellalibera-Joviliano R，et al.Inflammatory markers and restenosis in peripheral percutaneous angioplasty with intravascular stenting:current concepts［J］.Ann Vasc Surg，2011，25(6):846 －855.

［7］ 陳世雄.抗氧化劑對Ox-LDL誘導內皮細胞Bcl-2蛋白表達的影響［J］.中國熱帶醫學，2004，4(4):507 －509.

［8］ 王文東，齊若梅.轉化生長因子β/Smad3信號通路與動脈粥樣硬化［J］.中國動脈硬化雜志，2011，19(10):875 －878.

［9］ 方 飛，楊玉玉，徐 涌.MRTF-A介導ox-LDL對血管內皮細胞損傷的機制研究［J］.中國病理生理雜志，2010，26(10):1953.

［10］ Jimi S，Saku K，Kusaba H，et al.Deposition of oxidized low-density lipoprotein and collagenosis occur coincidentally in human coronary stenosis:an immunohistochemical study of atherectomy［J］.Coron Artery Dis，1998，9(9):551 －557.

［11］繆 宇，蔣躍絨，楊 琳，等.活血解毒中藥含藥血清對氧化低密度脂蛋白誘導的內皮細胞損傷和凋亡的影響［J］.中西醫結合學報，2011，9(5):539 －545.

［12］王 婷，桂 冠，毛根祥，等.天麻素對氧化低密度脂蛋白誘導牛主動脈內皮細胞損傷的保護作用［J］.中國中醫藥咨訊，2010，(1):7 －9.

［13］劉 倩，王東琦，雷新軍，等.腦心通對氧化低密度脂蛋白作用下的THP-1巨噬細胞活力及炎癥反應的影響［J］.中醫雜志，2009，(10):932 －935.

［14］ Fraley AE，Tsimikas S.Clinical applications of circulating oxidized low-density lipoprotein biomarkers in cardiovascular disease［J］.Curr Opin Lipidol，2006，17(5):502 －509.

［15］ Madamanchi NR，Vendrov A，Runge MS.Oxidative stress and vascular disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(1):29 －38.

［16］ Ross R.Atherosclerosis:An inflammation disease［J］.N Engl J Med，1999，340(2):115 －126.

［17］劉志忠，陳紹良，劉玲玲，等.氧化低密度脂蛋白抗體水平與冠狀動脈再狹窄的相關性:獨立于年齡、性別、體質量指數、高血壓、高血脂及吸煙史的危險因子［J］.中國臨床康復，2004，8(3):446－447.

［18］ George J，Harats D，Bakshi E，et al.Anti-oxidized low density lipoprotein antibody determination as a predictor of restenosis following percutaneous transluminal coronary angioplasty［J］.Immunol Lett，1999，68(2 －3):263 －266.

［19］ Naruko T，Ueda M，Ehara S，et al.Persistent high levels of plasma oxidized low-density lipoprotein after acute myocardial infarction predict stent restenosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4):877－883.

［20］ Segev A，Strauss BH，Witztum JL，et al.Relationship of a comprehensive panel of plasma oxidized low-density lipoprotein markers to angiographic restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention for stable angina［J］.Am Heart J，2005，150(5):1007－1014.

R 543.5

A

1673-6575(2012)05-0529-03

廣西醫藥衛生科學研究基金(編號:Z2012636)

2012-04-21

2012-06-28)