聚乙二醇干擾素α－2a及聚乙二醇干擾素α－2b治療慢性乙型肝炎臨床研究

侯玉香，雷興瓊，任江南，錢振育

1.廣東省東莞市康華醫院消化內科，廣東東莞523080;2.中山醫科大學附屬第五醫院消化內科

慢性乙型肝炎治療抗病毒是關鍵。治療的總體目標是:最大限度地長期抑制HBV。聚乙二醇α-2a治療慢性乙型肝炎文獻報道較多，和聚乙二醇α-2b治療對比少有報道，本文總結了二者治療慢性乙型肝炎的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2008年6月－2011年12月使用聚乙二醇干擾素α-2a抗病毒治療CHB 33例，聚乙二醇干擾素α-2b 22例。男39例，女16例，年齡21～57歲，平均(31.5 ±8.5)歲。PEG-IFNα-2a組，HBeAg陽性 22例，HBeAg陰性 11例。PEG-IFNα-2b組，HBeAg陽性14例，HBeAg陰性8例。診斷均符合2005年中華醫學會肝病學分會與感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》標準［1］。血清ALT水平升高［≥2～10倍正常上限值(ULN)］，血清總膽紅素應＜2倍正常上限值(ULN)，HBeAg陽性組HBV DNA≥105copies/mL，HBeAg陰性組HBV DNA≥104copies/mL。除外其他病毒重疊感染。治療前未接受干擾素及核苷類似物抗病毒治療，均無干擾素治療的禁忌證。血常規正常。自愿簽署知情同意書。排除標準:合并肝硬化、肝細胞癌、代謝性肝病、自身免疫性肝炎、妊娠或哺乳、治療前1年內曾酗酒和(或)吸毒、伴有其他嚴重疾病如:惡性腫瘤、嚴重的心、肺、腎、消化疾病、精神疾病、甲狀腺功能亢進、糖尿病。

1.2 治療方法 PEG-IFNα-2a組給予聚乙二醇干擾素α-2a(商品名:派羅欣，上海羅氏制藥，PEG-IFNα-2a)180 μg，皮下注射，每周 1次，療程 48周;PEGIFNα-2b組給予聚乙二醇干擾素α-2b(商品名:佩樂能，愛爾蘭先靈葆雅公司 PEG-IFNα-2b)80 μg，皮下注射，每周1次，療程48周。治療期間合并使用保肝、降酶治療。對所有患者均在治療停止后繼續隨訪24周。

1.3 觀察指標 生化指標:包括ALT、AST等，治療開始后每個月1次，連續3次，3個月后改為每3個月1次，病毒學標志:治療前及治療后每3個月檢測1次乙肝病毒指標定量和HBV DNA(熒光定量PCR法)。有效標準:完全應答:HBeAg陽性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不到和/或HBeAg血清學轉換，HBeAg陰性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不到。部分應答:HBeAg陽性及HBeAg陰性者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測其copies指數較治療前下降2或以上，但未完全正常，HBeAg陽性者無HBeAg血清學轉換。無效標準:治療24周或48周，HBV DNA未下降，HBeAg未出現陰轉及血清轉換。

1.4 安全性分析 發生不良事件的患者比例、異常的實驗室檢查指標。

1.5 統計學方法 采用SPSS 10.0統計軟件，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 應答情況

PEG-IFNα-2a組完全應答 63.6%(21/33)。ALT降至正常。21例HBV DNA檢測不到，其中HBeAg陽性12例，HBeAg陰性9例。用藥12周HBV DNA正常 47.6%(10/21)，24 周38.1%(8/21)，48 周14.3%(3/21)。HBeAg血清轉換共5例，12周轉換2例，24周轉換2例，48周停藥后轉換1例。部分應答7例，5例HBV DNA copies指數較治療前下降2，之后未降。2例治療過程中反彈。無效5例，用藥24周 HBV DNA未降4例，48周未降1例。停藥時表面抗原接近正常1例，未發生 HBsAg轉換。停藥后隨訪24周HBV DNA復發3例。

PEG-IFNα-2b組完全應答 54.5%(12/22)。ALT降至正常。12例HBV DAN檢測不到，其中HBeAg陽性10例，HBeAg陰性2例。用藥12周HBV DAN正常50.0%(6/12)，24 周 33.3%(4/12)，48 周 16.7%(2/12)。HBeAg血清轉換6例，12周轉換4例，48周停藥后轉換2例。部分應答8例，7例24周內HBV DAN拷貝指數較治療前下降2以上，之后未降。1例治療過程中反彈。無效2例，未發生HBsAg轉換。停藥后隨訪24周HBV DNA復發2例。兩組比較無明顯差異。

2.2 不良反應

2.2.1 流感樣癥狀:兩組流感樣癥狀100%，均出現在治療前1～2周，表現為發熱、頭痛、全身酸痛等不適，體溫38～39℃未處理或給予解熱鎮痛藥對癥處理后緩解。

2.2.2 骨髓抑制:兩組最常見的是白細胞減少，PEGIFNα-2a組白細胞減少16例，PEG-IFNα-2b組14例。大多數均屬輕度和中度，治療前2周白細胞下降最明顯，在以后的4～8周內趨于穩定狀態。中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L時需減量使用，PEG-IFNα-2a減量至135 μg，PEG-IFNα-2b 組減量至 50 μg，并注射集落粒細胞刺激因子，持續2～4周多可緩解，繼續原劑量治療。PEG-IFNα-2a組中1例中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L，持續不升，停用派羅欣改用核苷類藥物。PEG-IFNα-2b組2例血小板減少，對癥處理。

2.2.3 甲亢:PEG-IFNα-2a組1例出現輕度甲亢，對癥治療及嚴密監測甲狀腺功能基礎上完成療程，停藥后甲狀腺功能基本恢復正常。

2.2.4 其他:PEG-IFNα-2a組2例出現疲勞、消瘦，4例脫發。PEG-IFNα-2b組1例乏力、消瘦，2例頭痛，肌肉、關節酸痛，5例脫發。均癥狀輕微，仍能堅持工作，無特殊處理。治療期間均未發現精神異常等其他副反應。

3 討論

抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者的主要治療方法。肝病研究學會(AASLD)乙肝防治指南等明確指出，考慮到抗病毒治療的長期性和為避免長期治療中耐藥的發生風險，推薦PEG-IFN-a作為優先選擇的藥物之一［2］。干擾素是20世紀90年代初批準的藥物，普通干擾素IFN-α在治療病毒性肝炎中具有免疫調控和抗病毒作用，它通過與細胞膜上干擾素受體結合，誘導產生多種抗病毒蛋白，可阻止病毒核酸及蛋白合成，從而抑制病毒復制，還可通過增強細胞膜上HLA表達使細胞毒性T淋巴細胞易于識別和殺傷HBV感染的靶細胞。亦能增強免疫細胞活性，輔助殺傷HBV感染的靶細胞，使HBV得以清除。這種雙重作用機制能有效清除肝內病毒。

干擾素治療時需要維持較穩定的有效血藥濃度才能發揮最大抑制病毒作用。普通干擾素半衰期7～10 h，需2 d注射1次，用藥后24 h和給藥間歇日血藥濃度降至很低，影響療效。PEG-IFNα-2a是將普通干擾素與聚乙二醇共價結合而來，通過在IFNα上增加一個分支的40 KD聚乙二醇大分子而生成的聚乙二醇化干擾素α-2a，能在干擾素分子表面形成一個分子屏障，使其免受酶的分解、延長了半衰期，對病毒抑制作用持久，皮下注射180 μg后，血漿治療濃度維持168 h，只需每周1次給藥。不僅使用方便，而且增強了療效。PEG-IFNα-2a主要分布在血液和肝臟，且主要在肝臟代謝，從而發揮最大的治療效果，同時也減少了全身性不良反應［3］。文獻報道:PEG-IFNα-2α 治療HBeAg陽性CHB患者48周HBeAg血清轉換率可達32%，療效優于普通干擾素，并且不受HBV基因型的影響［4］。本組HBeAg血清轉換率為22.7%。

PEG-IFNα-2b是干擾素α-2b衍生物，主要由單聚乙二醇化的重組人干擾素α-2b所組成，其生物活性為重組人干擾素α-2b部分。聚乙二醇干擾素α-2b的血漿半衰期比干擾素α-2b明顯延長?？梢种撇《镜膹椭?、抑制細胞增殖以及增強巨噬細胞吞噬活動、增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性等一系列免疫調控活動，具有較強的抗病毒作用。

本組PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b治療 CHB 血清HBV DNA 陰轉率分別為43.6%、54.5%，HBeAg血清學轉換率分別為22.7%、42.9%，兩組對比差異不顯著，無統計學意義，顯示出兩種藥物均具有較強的抗病毒療效和免疫調節作用。停藥后隨訪半年HBeAg血清學轉換者均維持應答，且 PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2b分別有1例、2例又發生HBeAg轉換，顯示出聚乙二醇的持續應答效應。但停藥后隨訪半年HBV DNA復發率分別為 14.2%、16.7%。

預測療效指標:本觀察結果表明聚乙二醇干擾素α-2α及聚乙二醇干擾素α-2b治療CHB HBV DNA轉陰率在療程前12周分別為47.6%、50.0%，表現出顯著的抗病毒療效，延長治療可提高完全反應療效的比率，與文獻報道一致［5］，因此可以將前3個月的抗病毒療效結果作為聚乙二醇干擾素α-2a及α-2b治療CHB預測療效的一個指標。Chan等［6］研究顯示聚乙二醇α-2a治療CHB中，有5%的患者HBsAg陰轉。本組研究聚乙二醇α-2a治療中1例48周停藥時HBsAg已接近正常，半年后復查無明顯變化。未發生HBsAg陰轉及血清學轉換，還需觀察更多病例。不良反應:治療過程中有明顯中性粒細胞下降時，處理的原則是盡量“保駕護航”，應用粒細胞集落刺激因子有效提高白細胞和中性粒細胞水平，使中性粒細胞絕對計數維持在0.75×109/L以上，可繼續聚乙二醇干擾素抗病毒治療。停藥后白細胞可復常。其他如發熱、疲勞、肌痛、脫發等絕大多數均屬輕度和中度，一般治療8周后未經特殊處理可自行恢復。本兩組均未出現抑郁。此研究顯示:聚乙二醇干擾素α-2α及聚乙二醇干擾素α-2b治療CHB具有療效好、注射次數少、療程確定、不良反應少等特點，但價格昂貴，對于經濟條件允許、有生育要求的可作為首選?？傊?，聚乙二醇干擾素會更廣泛地應用于臨床。

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