人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌前病變的臨床研究進展

李亞里

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)于1949 年由Strauss 在電鏡下發現。1974 年，德國病毒學家Harald Zur Hausen 首次提出HPV 感染與宮頸癌密切相關。宮頸癌的病因學研究近10 余年來取得了一系列突破性進展。隨后的各項研究及臨床調研均證實，HPV 感染是子宮頸癌發生的必要條件，99.7%的宮頸癌病變組織中均可檢測到HPV;未感染HPV 者幾乎不會發生宮頸癌(陰性預測值＞99%)［1］。Shi 等［2］近期研究證實，基線狀態和6 年隨訪時HPV 均呈陽性的婦女發生宮頸癌前病變危險性比未感染HPV 婦女高167 倍;基線HPV 感染者比未感染HPV 婦女發生癌前病變風險增加52倍。該研究充分證實HPV 是宮頸癌發生的主要病因。通過HPV 檢測來篩查宮頸癌及癌前病變的革命性創新及突破，已得到世界的公認。

1 子宮頸癌研究背景

宮頸癌是婦女惡性腫瘤死亡的重要原因之一，是繼乳腺癌之后第二位惡性腫瘤。就世界范圍而言，每年約有37 萬新發病例，約20 萬人死亡。中國每年新發病例13 萬，占世界1/3。早期宮頸癌5 年存活率高達90%。盡管如此，在每年發生的宮頸癌中，仍有50%患者從未做過婦科檢查，10%的患者5年內未行篩查［3］。

1.1 HPV 感染與宮頸病變關系 (1)HPV 感染在30 歲以下性活躍女性較為常見;(2)感染是一過性的，多數感染可以被清除，并不引起宮頸病變;(3)只有少數高危型HPV 感染才會引起宮頸病變;(4)自HPV 感染導致子宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級到浸潤癌一般需8 ～10 年;(5)HPV 陽性只能說明是一種感染，而不是一種疾病，更不能說必定會發生宮頸癌，發生宮頸癌的概率為2%;(6)只要沒有高危型HPV 持續感染就不會發生宮頸癌，避免HPV 感染就會防止宮頸癌發生。因此，對HPV 感染的忽視與過分恐懼都是不適宜的。

1.2 年輕宮頸癌患者發病趨勢 宮頸癌患者年齡分布呈雙峰狀，為35 ～39 歲及60 ～64 歲，平均52.2歲。近40 年來，年輕患者發病率呈明顯上升趨勢。學者們將≤35 歲宮頸癌患者稱為“年輕宮頸癌”。據北京市統計，年輕宮頸癌構成比自20 世紀70 年代6.9%增加到90 年代16.2%［4］。

1.3 年輕宮頸癌發病因素 (1)高危型HPV 持續感染是發生癌的重要病因，使宮頸癌發生風險增加250 倍。我國篩查資料表明，幾乎所有CIN Ⅲ者HPV 均是陽性，我院研究結論高達90.14%。(2)多個性伴侶或丈夫多個性伴侶是宮頸癌年輕化的原因之一。(3)早年分娩、密產、多產與宮頸癌相關，國內宮頸癌發病與多次人工流產關系密切，這與妊娠對宮頸功能影響及手術對宮頸損傷、刺激有關。我院統計宮頸癌患者有人工流產史者達80.49%。

2 宮頸癌前病變的診療程序

2.1 子宮頸上皮內瘤變的分類 “子宮頸癌前病變”——“子宮頸上皮內瘤變”，為一組織學診斷術語，按病變細胞涉及上皮各層次分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級。子宮頸鱗狀上皮內病變(squamous intraepithelial lesion，SIL)按照細胞的異型性改變分為低度鱗狀上皮內病變和高度鱗狀上皮內病變［5］。(1)低度鱗狀上皮內病變(low－grade squamous intraepithelial lesion，LSIL):包括CINⅠ和HPV 感染。主要表現為病毒增殖感染，細胞在形態學上表現為胞核增大、不規則、核周胞漿出現空泡現象。病毒檢測可見高危、低危混合型HPV 感染。CINⅠ反映HPV 感染，大部分將表現為病變自然消退和逆轉，以隨訪檢測為主［6］。(2)高度鱗狀上皮內病變(high－grade squamous intraepithelial lesion，HSIL):包括CINⅡ和CINⅢ。主要特征為細胞核異常、細胞增殖，常為特定的HPV 型別。具有較高進展為浸潤癌的傾向性及高度潛力，CINⅡ和CINⅢ是真正的癌前病變，應積極干預及時治療。

2.2 宮頸不同種類病變的處理

2.2.1 非典型鱗狀上皮細胞－H 的處理 非典型鱗狀上皮細胞－H(atypical squamous cells－H，ASC－H)中，組織學證實為CIN 者占50% ～78%，其中HSIL 占36% ～88%。彭小萍等［7］報道，96 例ASC－H 中CIN 占66.7%，其中CINⅡ－Ⅲ為44.8%，CINⅠ為21.8%。目前認為，對ASC－H 應當檢測HPV 后直接行陰道鏡檢查。

2.2.2 低度鱗狀上皮內病變的處理 LSIL 中CINⅡ級以上占16.5% ～36.2%，其中包含浸潤癌。對此類患者應直接行陰道鏡活檢并關注HPV。

2.2.3 高度鱗狀上皮內病變的處理 HSIL 中，CINⅡ－Ⅲ發生率為70% ～75%，浸潤癌發生率為1% ～2%，應立即行陰道鏡檢查、宮頸管組織學檢查。若陰道鏡下未經組織學證實為CIN，可推薦重復細胞學檢查及HPV 檢測，涂片仍為HSIL 者，行宮頸診斷性錐切術。

3 HPV 感染及其監測的臨床意義

HPV 是最常見的性傳播病原體，主要通過直接或間接方式經性傳播或接觸污染物而感染，90% ～95%的子宮頸癌與HPV 相關［8］。已確認只有HPV持續性感染才是宮頸上皮惡性轉化的最重要危險因素，感染超過6 ～12 個月者易發生癌變［9］。

3.1 HPV 的復制 皮膚和黏膜的上皮細胞受輕微損傷后，暴露基底細胞，使病毒進入機體，建立低復制游離病毒基因組，隨細胞染色體共同復制。HPV復制分期:(1)建立期:單個或少量病毒顆粒進入細胞，基因組很快復制50 ～200 拷貝細胞;(2)持續期:病毒的游離基因隨分化基底細胞染色體同步復制，拷貝數仍恒定在50 ～100 水平;(3)分化期:感染細胞離開基底并分化，上皮細胞的最上層復制病毒或擴增，造成每個細胞合成數千個病毒拷貝。

3.2 HPV 感染的表現 (1)潛伏感染:無臨床表現及病變，病理形態正常，可檢測到HPV DNA。HPV以游離狀態感染上皮細胞，存在于染色體外并引起病變;(2)亞臨床感染:肉眼不能發現病變，醋白試驗陽性或在陰道鏡下見異常表現，有細胞學改變，可檢測到HPV DNA;(3)臨床感染:肉眼可見病變，HPV DNA 檢測陽性，已整合到宿主染色體脆弱區。

3.3 HPV 診斷價值 HPV 感染的檢測及分型是處理宮頸病變的重要依據，HPV 檢測可幫助識別CINⅠ、Ⅱ處于退化狀態或持續狀態，HPV 與TCT 一起作為防癌篩查手段，主要方式為:(1)如TCT 結果為ASC－US，應進行HPV 檢測;(2)TCT 為LSIL，應進行HPV 檢測;(3)細胞學結果不明確或處于“邊界”狀態，應進行HPV 檢測;(4)宮頸癌治療后隨診。因此，HPV 檢測是對細胞學檢測方法的重要補充及處置依據。此外，有研究證實，宮頸癌中HPV 感染率84.6%，宮頸糜爛52.1%，正常宮頸23.8%，認為宮頸糜爛感染率高于正常宮頸，應予以重視［10］。

4 妊娠期宮頸癌的發生機制及處理

4.1 妊娠期宮頸癌發生機制 妊娠合并宮頸癌發病率很低，為0.016% ～0.106%，但卻是妊娠期最常見癌癥，占妊娠期生殖器惡性腫瘤50%。妊娠期宮頸細胞學涂片異常發生率5% ～8%，宮頸癌在妊娠期診斷者占3%，其中70% 為鱗癌，其余為腺癌［11］。妊娠期宮頸癌發生機制:妊娠期雌激素過多，孕激素、絨毛膜促性腺激素(HCG)及腎上腺皮質激素增加，抑制了機體免疫狀態，血循環增加，易引起癌細胞擴散。早期宮頸癌一般不影響妊娠，中晚期宮頸癌不利于妊娠，影響胚胎發育及發生流產、早產、難產或產時大出血等［12］。

Yamazaki 等［13］報道，回顧10 年間208 例妊娠期細胞異常產婦產后8 ～12 周評估結果，在CINⅡ～Ⅲ患者中，38.4%疾病持續，61.5%則退至CINⅠ，無1 例發展為浸潤癌。分析原因可能與宮頸成熟及陰道分娩導致不典型上皮丟失有關，因此在妊娠期CINⅡ～Ⅲ非手術治療是可行的。

4.2 妊娠期宮頸癌的處理

4.2.1 分娩方式選擇 HPV 陽性或CIN 婦女妊娠，增加了垂直傳播的風險，而陰道分娩比剖宮產更易增加新生兒感染HPV 風險，因此，以剖宮產分娩為宜。

4.2.2 妊娠準備 在婦科醫師指導下進行相關檢查，以決定是否妊娠:(1)高度CIN 或懷疑宮頸癌者不宜妊娠;(2)確診為宮頸癌Ib 期以上，腫瘤直徑＞2 cm，不能進行保留生育功能者，不宜妊娠。

4.2.3 治療 (1)HPV 感染或CINⅠ級:可行期待療法，也可行物理治療后再妊娠;(2)CINⅡ～Ⅲ可行宮頸環切術或錐切術;(3)宮頸癌Ⅰa1 ～Ⅰb 未育年輕女性，腫瘤＜2 cm，可選擇廣泛子宮頸切除術及盆腔淋巴清掃術，保留生育功能;(4)環形電切或錐切術可引起胎膜早破或早產率升高，也與錐切高度呈正相關，當錐高≥1.7 cm，危險性增加3 倍，也會升高剖宮產率［14］。

5 病情監測

5.1 絕經后病情監測 老年宮頸癌患者預后差，病死率高。ASCCP 指南指出，對絕經后ASC－US和LSIL 者，臨床若已陰道萎縮或見到萎縮細胞，HPV 陰性且無雌激素應用禁忌證，可使用雌激素，一周后復查TCT;若二次以上檢出ASC－US 者行陰道鏡檢查，若為陰性，4 ～6 個月再次細胞學及HPV檢查［15］。

5.2 手術及放化療后病情監測 宮頸癌術后1 個月常規行細胞學檢查，以排除殘留癌的存在。隨訪中如HPV 持續陽性，應警惕陰道殘端癌發生。細胞學和HPV 檢查對手術后陰道殘端、陰道下段及外陰部可疑病灶的診斷均有幫助。由于放療后宮頸局部變化及細胞的放射反應影響這二者的檢查及各自的可靠性，需有一定經驗者才能診斷。

5.3 術后病情監測 各種CIN 治療方法總有效率為90% ～95%，在術后2 年內發生治療失敗者占80% ～90%［16］。失敗包括:殘存病灶、復發，甚至發展成宮頸癌。Heymans 等［17］對高級別CIN 非手術治療患者進行了37 年隨訪，結果顯示，術后6 個月HPV 基因型監測對預測CINⅡ～Ⅲ級在未來2 年內有無發展或持續，有較高敏感度及特異度，HPV 檢測在宮頸癌病變治療后隨訪優于細胞學方法。Kang 等［18］對CINⅡ～Ⅲ級宮頸錐切術后患者隨訪復發率達5.5%，對同型HPV 殘留或復發敏感性和陰性預測值達100%。

6 HPV 疫苗研究工作現狀及進展

6.1 疫苗種類 采用HPV 疫苗預防或治療HPV感染是控制宮頸癌發病最根本的方法。目前HPV疫苗的研究主要針對HPV 高危型，包括預防性和治療性疫苗兩大類［19］。目前，世界上已研制成功兩種HPV 預防性疫苗:(1)針對HPV16/18 型的二價疫苗——Cervarix;(2)針對HPV6/11/16/18 型四價疫苗——Gardasil。從全球HPV 型別分布推測，包含HPV16、18 型的有效疫苗可預防中國84.5%的宮頸癌和72%的高度癌前病變。

6.2 臨床應用現狀 (1)對未感染HPV 婦女而言，兩種疫苗在預防宮頸癌前病變和癌方面顯示出高度有效性(＞95%);(2)四價疫苗對相關HPV 生殖器病變有很好預防效果(100%);(3)對于已感染目標類型HPV 婦女，疫苗可顯著降低異常細胞學發生率;(4)二種疫苗在所有年齡組均顯示出高血清轉陰率(100%);(5)5 年后均產生比自然感染抗體滴度高8 倍以上的中和抗體滴度，二價比四價產生的抗體更高;(6)青春期女性比其他年齡女性(＞16歲)的免疫性更高。疫苗已在全球80 ～100 個國家上市，部分國家已批準用于青春期女孩(9 ～26 歲)和青春期男孩(9 ～15 歲)，甚至可用于中年女性(45歲以下)［20］。WHO 及CDC 認為，疫苗是安全、有效的［21］。在未感染HPV 女孩中接種HPV 疫苗收益最高，其中未發生性行為少女為首選。就全球而言，9 ～13 歲是適宜人群，調查顯示，我國初次性行為年齡一般發生在18 歲，故我國推薦年齡比國際稍晚，為13 ～15 歲。

宋云煥等［22］Meta 分析結果顯示:(1)與安慰藥相比，全程接種3 年四價疫苗，可顯著降低年輕女性中四型相關CINⅡ/Ⅲ、外生殖器癌前病變VINⅡ/Ⅲ，VINaⅡ/Ⅲ及尖銳濕疣發病率，有高效保護效應;(2)疫苗可預防CINⅡ/Ⅲ發展，使宮頸癌發病率明顯下降，預防性HPV 疫苗能降低97%HPV 所致的CINⅡ/Ⅲ發生率;(3)對外生殖器病變，四價疫苗有效率達100%，與安慰藥組比較，接種組無一例發生，而安慰藥組有相當比例發生。

HPV 疫苗的臨床應用是人類戰勝癌癥歷程中重要一步，也翻開了子宮頸癌診治的新篇章。應當對現行HPV 疫苗免疫原性、交叉保護作用、病毒變異等深入研究，增加人群中認知度，也期望看到第二代預防性疫苗出現，使廣大人群從中受益［23］。

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