造血干細胞移植患者早期發生呼吸道感染的危險因素分析*

黃花榮， 張 娜， 孔 倩

(中山大學孫逸仙紀念醫院兒科，廣東廣州510120)

人類造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC) 移植已成為治療白血病、再生障礙性貧血、地中海貧血、實體瘤、自身免疫性疾病、基因缺陷、心肌梗死等疾病的重要手段之一［1－3］，HSC移植早期患者機體防御力降低、基礎疾病對機體的影響及移植物抗宿主病等原因，使機體易于發生各類感染，呼吸道結構脆弱、血供豐富，因而成為移植后感染發生的常見部位［4］。我們通過對接受HSCs移植的患者資料進行分析，以探討HSC移植患者早期發生呼吸道感染的危險因素，為臨床提高HSC治療效果提供最佳的幫助。

對象和方法

1 研究對象

2000年至2010年在中山大學孫逸仙紀念醫院接受HSC移植患者共168例，年齡為1～63(中位數為25.68)歲，其中＜14歲兒童有101例，占60.1%，≥14歲患者67例，占39.9%，兒童與成年的比例約為1.51∶1，男性104例，占61.9%，女性64例，占38.1%，男女之比為1.6∶1。在移植早期發生了呼吸道感染者122例，無呼吸道感染者46例，兩組在性別構成和原發病構成方面差異無統計學意義(P＞0.05)。

2 骨髓造血重建的標準

移植后外周血中性粒細胞計數大于 0.5× 109/L，血小板計數大于20×109/L，持續超過3 d，并排除輸血治療等影響因素考慮造血功能重建［5］。

3 呼吸道感染的入選標準

3.1 移植早期呼吸道感染的定義 移植后1～30 d內發生的呼吸道感染定義為移植早期呼吸道感染，以呼吸道感染的首次診斷日作為呼吸道感染的時間［6］。移植前已存在感染者排除在外。

3.2 感染性發熱 患者單次發熱體溫＞38.3℃或38℃持續1 h以上，且除外其它原因(藥物、輸血及移植物抗宿主病等)所致的發熱，診斷為感染性發熱［6］。

3.3 上呼吸道感染 感染性發熱伴有咳嗽、鼻塞、流涕、噴嚏、咽部充血2種或2種以上呼吸道癥狀時，排除下呼吸道感染，診斷為上呼吸道感染。

3.4 下呼吸道感染的診斷標準［7］為符合下列3項中任意1項:(1)新出現的氣促伴或不伴有肺部的干濕啰音;(2)新出現的肺部滲出性改變(胸部X線或高分辨CT或二者同時提示);(3)肺活檢或支氣管肺泡灌洗液中發現病原體。

4 方法

按是否發生呼吸道感染分為感染組與非感染組，并進行上、下呼吸道感染分層研究。記錄和分析HSC者的性別、年齡、原發病類型、干細胞來源、預處理方式、是否異基因移植、是否親緣移植、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)不匹配移植、是否呼吸道感染高發季節移植、移植受體或供者是否曾有巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染，是否有真菌性肺炎病史，移植后血象恢復時間以及是否發生移植物抗宿主病(graft－versus－host disease，GVHD)及HSC移植早期呼吸道感染的發生情況進行回顧性病例對照研究臨床資料。

5 統計學處理

結果

1 HSC移植的原發病種類及其發生呼吸道感染情況

HSC移植的原發病及其發生早期呼吸道感染的情況見表1。本組患者進行HSC移植后發生早期呼吸道感染率均較高，其中血液系統惡性疾病占59.5%，地中海貧血占26.2%，兩者共占85.7%。

2 HSC移植早期呼吸道感染發生總體情況

2000年至2010年在我院接受HSC移植的患者共計168例，其中122例患者在移植早期發生了呼吸道感染，占總體的72.62%，其中上呼吸道感染者74例，占總體的44.0%，下呼吸道感染48例，占總體的28.6%。

2000年至2005年接受HSC移植的患者共59例，HSC移植早期發生呼吸道感染的患者共52例，占88.1%;2006至2010接受HSC移植的患者共109例，發生呼吸道感染者共70例，占64.2%，前后5年感染率有明顯差異，P＜0.05。

3 HSC移植早期呼吸道感染與骨髓造血功能重建關系

HSC移植早期呼吸道感染時間的中位數為移植后第7 d，骨髓造血功能重建的平均時間為移植后第(14.5±5.4)d。發生呼吸道感染的122例患者中，99例發生于造血重建前，占81.15%;23例患者呼吸道感染發生于造血重建后，占18.85%。

表1 168例患者的原發病類型及其發生呼吸道感染情況Table 1 .The primary diseases and pathogenesis status of respiratory infection(RI)of 168 patients with HSC transplantation

4 HSC移植早期呼吸道感染的危險因素分析

4.1 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的單因素分析 兒童患者移植早期更易發生呼吸道感染;外周血干細胞移植(peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT)、臍血移植(umbilical cord blood transplantation，UCBT)、骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)和混合移植比較，UCBT患者移植早期呼吸道感染率最高，BMT和混合移植次之，PBSCT最低;單純使用化療藥物預處理、改良方案化療預處理比較，單純化療預處理患者移植早期呼吸道感染率高;親緣移植和非親緣移植比較，非親緣移植患者更易發生呼吸道感染;HLA全相合移植和不全相合移植比較，HLA不全相合移植患者HSC移植早期呼吸道感染率高;呼吸道感染組和無呼吸道感染組血象恢復時間比較，呼吸道感染組患者血象恢復時間更長。根據單因素分析，年齡、干細胞來源、預處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間是移植早期呼吸道感染的危險因素，見表2。

4.2 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的Logistic分析 選擇單因素分析差異有統計意義的危險因素進行Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:年齡、干細胞來源、預處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間;經篩選后得出影響HSC移植早期呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植，見表3。

5 HSC移植早期上呼吸道感染的危險因素分析

5.1 單因素分析結果 根據單因素分析，年齡、干細胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間是HSC移植早期上呼吸道感染的危險因素，而性別、原發病類型、是否異基因移植、預處理方式、呼吸道疾病高發季節移植、發生GVHD、CMV感染和真菌性肺炎病史，經χ2檢驗P＞0.05，差異無統計學意義。

表2 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的單因素分析結果Table 2 .Single－factor analysis of risk factors of RI in patients with HSC transplantation at early stage

表3 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的Logistic回歸分析結果Table 3 .Logistic analysis of risk factors of RI in patients with HSC transplantation at early stage

5.2 多因素分析結果 選擇單因素分析差異有統計學意義的可能危險因素進行逐步前進法Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:年齡、干細胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間;經篩選后得出影響HSC移植早期上呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植。

6 HSC移植早期下呼吸道感染的危險因素分析

6.1 單因素分析結果 根據單因素分析，干細胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和發生GVHD是HSC移植早期下呼吸道感染的危險因素，而性別、年齡、原發病類型、是否異基因移植、預處理方式、呼吸道疾病高發季節移植、CMV感染和血象恢復時間，經χ2檢驗P＞0.05，差異無統計學意義。

6.2 多因素分析結果 選擇單因素分析差異有統計學意義的可能危險因素進行逐步前進法Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:干細胞來源、是否親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和GVHD，經篩選后得出影響HSC移植早期下呼吸道感染的獨立危險因素有HLA不匹配移植和真菌性肺炎病史。

討論

既往有關HSC移植治療的原發病對移植早期發生呼吸道感染影響的文獻極少，這些原發病大部分是血液系統的惡性疾病或嚴重性難治性貧血，這些疾病本身就易引起呼吸道的感染。因此，其造成的HSC移植后的感染原因除與移植有關外，與疾病本身的因素亦有關。本組資料說明HSC移植后發生早期呼吸道感染率均較高，其中血液系統惡性疾病占59.5%，地中海貧血占26.2%，兩者共占85.7%。

既往有關HSC移植早期呼吸道感染發病情況的資料較少見。Afessa等［8］研究示HSC移植后肺炎的發生率為40%～60%，黎陽等［9］對29例患者HSC移植早期感染的發生率為94.0%。本組資料研究顯示HSC移植早期呼吸道感染率為72.6%，其中上呼吸道感染發病率為44.0%;下呼吸道感染發病率為28.6%。前5年早期發生呼吸道感染者占88.1%，后5年發生呼吸道感染者占64.2%，前后5年感染率有明顯差異。這說明HSC移植早期呼吸道感染的幾率較高;而近年來對HSC移植后發生的呼吸道感染的預防與診治水平不斷提高，因此，HSC移植早期呼吸道感染的發生有明顯下降。

HSC移植早期呼吸道感染與造血重建關系，夏凌輝等［10］對121例干細胞移植的患者資料進行分析示:HSC移植后造血重建的時間為移植后14.2 d，HSC移植后感染的中位時間為移植后8.6 d，大多數感染發生于造血重建前。本組資料發現HSC移植后造血重建的平均時間為移植后(14.5±5.4)d;HSC移植早期呼吸道感染時間的中位數為移植后7 d，81.1%患者HSC移植早期呼吸道感染發生于造血重建前，18.9%呼吸道感染發生于造血重建后。其主要原因是移植前大劑量放、化療導致患者造血和免疫功能破壞，骨髓造血功能恢復正常前，患者外周血細胞數低，抵抗能力差，對各種病原體易感。

HSC移植早期呼吸道感染的危險因素分析的文獻較少，而進行上、下呼吸道感染的分層研究的文獻就未見報道。Kato等［5］研究認為自體骨髓干細胞移植后白細胞減少是一切感染和上呼吸道感染的獨立危險因素，Meyer等［6］研究外周血干細胞移植后肺炎發生的獨立危險因素為男性患者與急性髓性白血病患者，而Thursky等［11］研究認為同種異基因干細胞移植后發生侵入性霉菌感染的危險因素為大劑量糖皮質激素使用、GVHD和白細胞減少。Bratton等［12］認為干細胞移植后免疫重建緩慢是患者高發呼吸道感染的主要原因。Wingard等［1］發現非親緣移植患者T細胞、B細胞免疫重建較親緣移植患者慢，HSC移植后發生各種感染的幾率較同基因移植高。Garcia－Vidal等［13］對1 248例患者資料分析發現HLA不全相合移植更易發生深部真菌感染;王莉紅等［14］在其研究中也證實:HLA不全相合的患者發生細菌感染的機率更高，感染時間更早。不少學者發現使用類固醇激素進行預處理會增加患者發生早期深部真菌感染的幾率［11］;Nichols等［15］發現減低化療強度能夠降低移植后肺炎的死亡率。

本組資料說明:經單因素分析移植早期呼吸道感染的危險因素是年齡、干細胞來源、預處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間，進行Logistic回歸分析說明HSC移植早期呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植，而與患者性別、白細胞減少和原發疾病種類無關，這可能與我們嚴格控制感染、層流房應用和進行HSC的疾病大部分為血液惡性疾病有關。

經上、下呼吸道感染的分層研究后發現:上呼吸道感染單因素分析的危險因素為年齡、干細胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復時間，Logistic回歸分析HSC移植早期上呼吸道感染的獨立危險因素仍是年齡和非親緣移植;而下呼吸道感染的單因素分析的危險因素為干細胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和發生GVHD，Logistic回歸分析HSC移植早期下呼吸道感染的獨立危險因素為HLA不匹配移植和真菌性肺炎病史。

HSC移植的兒童患者發生呼吸道感染的幾率較成人高，這與兒童呼吸系統的解剖、生理、免疫功能特點等有關，如嬰幼兒的氣管、支氣管較成人短和較狹窄，黏膜血管豐富，但缺乏彈力組織;肺泡數量較少且血管豐富;兒童肺活量與潮氣量較小，氣道阻力較大;兒童的非特異性與特異性免疫功能均較差等，使兒童患者易發生呼吸道感染。非親緣移植與HLA不匹配移植除可能增加移植失敗的風險外，可增加GVHD發生機率和受者的保護性免疫重建延遲，從而使發生感染的風險增加，并可導致移植相關死亡率的增高，對于HLA不匹配移植者預先使用抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)處理，去除T細胞后再進行移植，可預防GVHD的發生，使非親緣移植與HLA不匹配的移植受者在較短時間內達到造血功能的重建［16］。

因此，在進行HSC移植時，對于兒童患者、非親緣移植和HLA不匹配移植患者，要高度注意預防呼吸道感染。

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