蓯蓉總苷膠囊治療髓海不足型輕中度血管性癡呆40例*

張彥紅，朱 磊，梁偉雄

(1.廣州市第一人民醫(yī)院，廣東廣州510180;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405)

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是指因腦血管疾病所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征。VaD是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)的常見(jiàn)癡呆，中國(guó)65歲以上人群中，AD的患病率為3.5%，VaD患病率為1.1%［1］。國(guó)際流行病學(xué)調(diào)查顯示VaD約占癡呆總患病率的30%［2］。隨著人口的老齡化以及中風(fēng)發(fā)生率的增加，血管性癡呆的發(fā)病率亦逐年升高，這不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，也給家庭、社會(huì)增加了沉重負(fù)擔(dān)，已成為當(dāng)今社會(huì)重要的公共健康問(wèn)題。2009年2月—2009年10月，筆者采用蓯蓉總苷膠囊治療VaD患者40例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診VaD患者40例，采用自身前后對(duì)照的臨床研究，未設(shè)對(duì)照組及盲法，采用自身前后比較來(lái)判定療效。其中男24例，女16例;年齡平均(72.45±6.78)歲;文化程度小學(xué)者17例，初中及以上者33例;病情輕度21例，中度19例。研究過(guò)程中有7例受試者脫落;最后有33例進(jìn)入PPA分析。該33例受試者男19例，女14例;年齡平均(72.24±7.32)歲;文化程度小學(xué)者14例，初中及以上者19例;癡呆程度輕度20例，中度13例。

1.2 選擇病例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)病名及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬訂。①中醫(yī)證候選擇髓海不足證。主癥:智力減退(思維呆滯、善忘無(wú)記、性情改變、語(yǔ)言紊亂)，腰膝酸軟，疲勞。次癥:表情呆板，思維遲鈍，善驚易恐，頭暈，耳鳴，幻聽(tīng)，面頰潮紅，夜尿異常，大便失禁。主癥具備2項(xiàng)(智能減退必備)，次癥至少具備2項(xiàng)以上者即可確診。②臨床癥狀等級(jí)積分量表采用計(jì)分方法。主要癥狀依其病情輕重程度分別計(jì)3，6，9分。次要癥狀，依其輕重分別計(jì)1，2，3分。正常者為0分。舌脈不計(jì)分。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-IV)中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癡呆程度判定采用臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)和MMSE得分。根據(jù)CDR得分判定癡呆程度:輕度CDR=1;中度CDR=2;重度CDR=3。根據(jù)MMSE積分判定癡呆程度［4］。①輕度:MMSE積分中學(xué)以上20～24分，小學(xué)文化程度17～20分，文盲14～16分。②中度: MMSE積分中學(xué)以上11～19分，小學(xué)文化程度8～16分，文盲5～13分。③重度:MMSE積分中學(xué)以上≤10分，小學(xué)文化程度≤7分，文盲≤4分。

1.2.3 鑒別診斷

采用 Haehinski缺血評(píng)分(Hachinski ischemic scale，HIS)區(qū)分AD與VaD。采用Comell癡呆中的抑郁量表(CSDD)除外抑郁癥，≥8分為抑郁癥［5］。

1.3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)(采用DSMIV標(biāo)準(zhǔn));②CDR評(píng)分為輕度和中度患者;③MMSE評(píng)分為輕度和中度患者;④中醫(yī)證候診斷為髓海不足證者;⑤年齡40～85歲，男女不限，年齡大于80歲患者需預(yù)計(jì)存活1 a以上;⑥有腦卒中病史，腦卒中前無(wú)認(rèn)識(shí)障礙;⑦影像學(xué)診斷有腦卒中病灶;⑧Hachinski缺血積分≥7分;⑨試驗(yàn)前2周內(nèi)未接受同類(lèi)藥品治療者;⑩知情同意，獲得知情同意書(shū)過(guò)程應(yīng)符合藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)規(guī)定。

1.3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①哺乳或妊娠期的婦女;②過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者;③伴有嚴(yán)重的神經(jīng)缺損患者，如各種失語(yǔ)、失認(rèn)等;④合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，ALT、AST超過(guò)正常值上限2倍者，腎功能檢查BUN超過(guò)正常值上限1.5倍，Cr超過(guò)正常值范圍者;⑤因長(zhǎng)期嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物所致無(wú)法正確評(píng)價(jià)認(rèn)知功能者;⑥病情危重，難以對(duì)新藥的有效性和安全性做出確切評(píng)價(jià)者;⑦正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.4 試驗(yàn)用藥及方法

試驗(yàn)藥品為蓯膠總苷膠囊，由杏輝天力(杭州)藥業(yè)有限公司與北京大學(xué)合作研制而成的國(guó)家二類(lèi)新藥(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050216)，以傳統(tǒng)中藥管花肉蓯蓉為原藥材，每粒0.3 g。用法:0.6 g/次，3次/d，溫開(kāi)水送服，連續(xù)用藥12周。對(duì)其他合并疾病在不影響試驗(yàn)藥物療效判定的前提下，可以對(duì)癥用藥。

1.5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①主要指標(biāo):試驗(yàn)前及用藥12周后分別進(jìn)行ADAS-Cog、MMSE、Blessed、ADL量表評(píng)價(jià)。認(rèn)知功能采用 ADAS-Cog量表，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)價(jià)治療前后的定向力、計(jì)算力和注意力、即刻記憶和延遲記憶、語(yǔ)言等變化，行為能力采用Blessed行為量表(BBS)評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力改變、習(xí)慣改變、人格、興趣改變，日常生活能力量表(ADL)評(píng)價(jià)治療前后的日常生活能力改變。②證候指標(biāo)，評(píng)價(jià)治療前后的中醫(yī)證候積分改變。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬訂。①認(rèn)知功能療效判定標(biāo)準(zhǔn):以ADAS-Cog得分為主要參考指標(biāo)，MMSE得分為次要指標(biāo)，采用尼莫地平法計(jì)算公式:［(治療后積分－治療前積分)/治療前積分］×100% ，以百分?jǐn)?shù)表示。ADAS-Cog、MMSE得分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):基本控制接近滿分，顯效≥20%，有效≥12%，無(wú)效＜12%，惡化≥－20%［6］。②日常生活能力及行為能力療效判定標(biāo)準(zhǔn)(以ADL/BBS評(píng)分判定):基本控制≥85%，顯效≥30%，有效≥10%，無(wú)效 ＜10%，惡化≥ －20%。③中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效:癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。好轉(zhuǎn):癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無(wú)效:癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。計(jì)算公式=［(治療前癥狀積分－治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分］×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用EPIDATA軟件錄入，采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。一般資料進(jìn)行描述性分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)(符合正態(tài)分布)或兩相關(guān)樣本的Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)(不符合正態(tài)分布)。以P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于存在脫落病例，本研究采用PPA分析，即遵從研究方案受試者分析(per-protocol subject analysis，PPA):指符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成治療方案的病例集合，即符合試驗(yàn)方案、依從性好、未服用禁用藥物、完成CRF規(guī)定填寫(xiě)內(nèi)容的病例。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后3個(gè)月認(rèn)知功能療效(以ADAS-Cog得分為依據(jù))判定，顯效25例，有效4例，無(wú)效3例，惡化1例。日常生活能力(ADL)療效判定，顯效3例，有效12例，無(wú)效18例，惡化0例。日常行為能力(Blessed量表)療效判定，基本控制 2例，顯效14例，有效8例，無(wú)效8例，惡化1例。中醫(yī)證候療效判定，好轉(zhuǎn)14例，無(wú)效19例。

2.2 治療前后各檢測(cè)項(xiàng)目得分比較

因治療前后各項(xiàng)目得分大部分不符合正態(tài)分布及方差齊性，故采用非參數(shù)的Wilcoxon兩相關(guān)樣本檢驗(yàn)，對(duì)治療前后各項(xiàng)得分進(jìn)行對(duì)比。治療前后受試者的ADAS-Cog量表得分對(duì)比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療后有明顯改善，提示蓯蓉總苷膠囊治療髓海不足證的VaD具有較好的療效。治療前后的MMSE得分對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示VaD患者癡呆程度未發(fā)生明顯進(jìn)展。治療前后中醫(yī)證候積分、ADL、Blessed得分都明顯低于治療前(P＜0.01)，提示蓯蓉總苷膠囊可有效改善VaD患者的中醫(yī)髓海不足癥狀，提高患者的認(rèn)知能力，改善日常生活能力和行為。

表2 治療前后各量表得分對(duì)比(P25，P50，P75)

2.3 治療前后ADAS-Cog量表各條目得分對(duì)比

由表3可知，蓯蓉總苷膠囊主要改善了患者的單詞回憶任務(wù)、命名物體或手指、指令、意向性練習(xí)、單詞辨認(rèn)任務(wù)、回憶測(cè)驗(yàn)指令、口頭語(yǔ)言能力、找詞困難、口頭語(yǔ)言理解能力、注意力等方面的得分，而對(duì)結(jié)構(gòu)性練習(xí)、定向力等方面無(wú)明顯改善。

表3 治療前后ADAS-Cog量表各項(xiàng)目得分對(duì)比(P25，P50，P75)

2.4 治療前后中醫(yī)證候各條目積分對(duì)比

由表4結(jié)果可知，蓯蓉總苷膠囊對(duì)患者髓海不足癥的腰膝酸軟、疲勞、頭暈、耳鳴、夜尿異常等方面具有明顯改善。

表4 治療前后中醫(yī)證候各條目積分對(duì)比(P25，P50，P75)

2.5 安全性評(píng)價(jià)

納入研究的40例受試者中有9例發(fā)生不良事件，其中1例為嚴(yán)重不良事件(糖尿病復(fù)發(fā)入院)。6例因不良事件脫落(另有一受試者脫落原因是依從性差，不能按時(shí)服藥)，主要不良事件為糖尿病足復(fù)發(fā)、一過(guò)性頭暈、雙下肢乏力、便秘、嗜睡、蛋白尿、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚瘙癢等。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號(hào)，2003年6月)中不良事件的判定標(biāo)準(zhǔn)，其中4例(癥狀為一過(guò)性頭暈、雙下肢乏力、便秘、嗜睡、蛋白尿)為可能有關(guān)，其他5例判定為可能無(wú)關(guān)。

3 討論

VaD屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”的范疇，好發(fā)于中風(fēng)病之后，與中風(fēng)有共同的體質(zhì)因素，二者發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病位在腦，與心肝脾腎功能失調(diào)關(guān)系密切。《醫(yī)林改錯(cuò)》謂:“高年無(wú)記性者，腦髓漸空。”明代金正希指出:“人之靈機(jī)記性，皆在于腦，小兒精少腦未滿，老人精虛腦漸空，故記憶皆少。”《類(lèi)證治裁》曰:“腦為元神之府，精髓之海，實(shí)記性之所憑也……老人健忘者，腦髓漸空也。”可見(jiàn)諸醫(yī)家均認(rèn)同本病病位在腦，腦髓的盈虛直接影響到神明之用。而腎藏精，精生髓，進(jìn)而充養(yǎng)腦神，腎中精氣是化生腦神的根本物質(zhì)基礎(chǔ)。腎中精氣虧虛，則腦神之化源不足;腦的物質(zhì)基礎(chǔ)逐漸匱乏，腦神的功能自然也隨之衰減，從而成為發(fā)生癡呆的內(nèi)在因素。

本研究采用蓯蓉總苷膠囊治療血管性癡呆(髓海不足證)取得較好療效，該藥以傳統(tǒng)中藥管花肉蓯蓉為原藥材制成，該藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，并將其列為上品。肉蓯蓉性溫、味甘咸，歸腎、腸經(jīng)，有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血、潤(rùn)腸、通便之功效，為補(bǔ)腎壯陽(yáng)、潤(rùn)腸通便之要藥，主治陽(yáng)痿、不孕、腰膝酸軟、筋骨無(wú)力、腸燥便秘等，是臨床常用中藥之一［7］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肉蓯蓉有增強(qiáng)免疫，補(bǔ)腎壯陽(yáng)，增強(qiáng)機(jī)體抗衰老能力，保護(hù)肝臟，抗氧化等多種功效。肉蓯蓉總苷從肉蓯蓉中提取，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肉蓯蓉總苷對(duì)多種Alzheimer病鼠模型有提高學(xué)習(xí)能力的功效［8－9］。蓯蓉總苷膠囊作為一種治療髓海不足證的輕中度血管性癡呆的中成藥，具有補(bǔ)腎益髓、健腦益智功效。本研究中通過(guò)受試者前后自身對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，蓯蓉總苷膠囊可明顯改善血管性癡呆患者的認(rèn)知及生活功能，改善中醫(yī)證候表現(xiàn)。

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