吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者療效分析

翟福林

近年來，蒽環(huán)類和紫杉類藥物正廣泛應(yīng)用于臨床，乳腺癌轉(zhuǎn)移患者卻對(duì)這些藥物出現(xiàn)了藥物耐藥，選擇合適的藥物治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者成為臨床的一個(gè)新課題，臨床治療藥物主要有吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱和培美曲塞等[1]，本研究旨在探討吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2007年12月～2011年12月乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者38例，均為蒽環(huán)類和紫杉類藥物方案輔助治療后1年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，年齡35～63歲，平均年齡（45.12±1.34）歲；絕經(jīng)前26例，絕經(jīng)后12例；浸潤性小葉癌2例，浸潤性導(dǎo)管癌35例，其它類型1例；雌激素受體陽性14例，陰性22例；孕激素受體陽性12例，陰性26例；單純肝轉(zhuǎn)移15例，合并骨轉(zhuǎn)移18例，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例；HER-2陽性9例，陰性29例，所有患者均曾接受內(nèi)分泌治療，Karnofsky評(píng)分≥70分，距末次化療時(shí)間≥1個(gè)月，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常、無化療禁忌，預(yù)計(jì)生存期大于3月者。均未接受過曲妥珠單抗治療。

1.2 化療方法 治療第1、8d，吉西他濱1000mg/m2加生理鹽水100ml靜脈滴注，每次30min，第1～14d，卡培他濱2000mg/m2餐后半小時(shí)口服，每天早晚2次，1個(gè)周期21d。化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。化療前常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預(yù)處理，第1個(gè)周期如出現(xiàn)3、4度骨髓抑制，給予造血刺激因子，下個(gè)周期化療結(jié)束后2d開始預(yù)防性使用造血刺激因子。

1.3 療效判定 化療療效標(biāo)準(zhǔn)按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)判定，完全緩解（CR）：肝轉(zhuǎn)移病灶完全消失；部分緩解（PR）：最大徑之和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：增大≤20%，縮小≤30%；進(jìn)展（PD）：最大徑之和增大≥20%。（CR+PR）%為有效率（RR）。毒性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)：無；Ⅱ級(jí)：輕度；Ⅲ級(jí)：中度；Ⅳ級(jí)：重度；Ⅴ級(jí)：威脅患者生命。手足綜合征不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]。Ⅰ級(jí)：麻木、感覺遲鈍、無痛、無腫脹、可正常活動(dòng)；Ⅱ級(jí)：疼痛、腫脹、影響正常活動(dòng)；Ⅲ級(jí)：脫皮、灼熱、潰瘍、嚴(yán)重疼痛、無法正常活動(dòng)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 38例患者CR 0例，PR 8例，SD 13例，PD 17例。有效率為55.26%。

2.2 不良反應(yīng) 38例患者無化療相關(guān)性死亡，主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及手足綜合征。白細(xì)胞減少發(fā)生率84.21%（32/38）。血小板發(fā)生率44.73%（17/38）。腹瀉發(fā)生率42.11%（16/38）。惡心嘔吐發(fā)生率34.21%（13/38）。口腔炎發(fā)生率26.32%（10/38）。卡培他濱較常見的不良反應(yīng)是手足綜合征，停藥后均能恢復(fù)。手足綜合征發(fā)生率21.05%（8/38）。肝功能損害發(fā)生率18.42%（7/38）。靜脈炎發(fā)生率7.89%（3/38）。這些不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

表1 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療的不良反應(yīng)（例）

3 討論

近年來，蒽環(huán)類和紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中應(yīng)用越來越廣泛，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的耐藥性也日益突出，耐藥已成為乳腺癌化療失敗進(jìn)而導(dǎo)致死亡的主要原因。

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，是去氧胞苷的水溶性類似物，它主要在DNA合成期和晚Gl期起作用，并阻止細(xì)胞由G1期發(fā)展至S期[3]。經(jīng)過核苷激酶的作用它在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成具活性的代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷（dFdCDP）和雙氟三磷酸脫氧胞苷（dFdCTP），這兩種產(chǎn)物可抑制核苷酸還原酶活性，吉西他濱能增強(qiáng)核苷激酶的活性起到自我增效的作用，是一種抑制性的酶作用物的替代物，在DNA合成和修復(fù)過程中，通過獨(dú)有的隱蔽鏈作用干擾DNA的自我修復(fù)機(jī)制，抑制DNA鏈繼續(xù)延長(zhǎng)，并且可阻止RNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，對(duì)實(shí)體瘤具有獨(dú)特的抗瘤活性[4]。Heinemann等[5]研究報(bào)道對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療，對(duì)該類患者是有效的，且不良反應(yīng)耐受。

卡培他濱作為口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，是第一個(gè)腫瘤內(nèi)激活的，進(jìn)入腸道迅速吸收后，在肝臟內(nèi)經(jīng)胞苷脫氨酶、羧酸酯酶和胸苷磷酸化酶依次水解并轉(zhuǎn)化為活性代謝物5-FU。胞苷脫氨酶活性高于正常組織，羧酸酯酶在身體其他部分不存在，只存在于肝內(nèi)，胸苷磷酸化酶在實(shí)體瘤的分布量比其它正常組織高出10倍以上，Canfeza等[6]研究稱，卡培他濱在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可被激活為5-氟尿嘧啶，能最大程度地降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害，口服作用能等同于持續(xù)靜脈給藥，提高了其抗腫瘤的療效，比靜脈用藥更便捷，不良反應(yīng)明顯減少。

綜上所述，吉西他濱和卡培他濱分別有不同于蒽環(huán)類或紫杉類藥物獨(dú)特的作用機(jī)制，2種藥物聯(lián)合應(yīng)用作用協(xié)同，并且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者。如對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥，治療方案相對(duì)較少。本研究結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療臨床效果較好，患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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