3-甲胺基-1-苯基丙醇的微波合成

吳海燕

（黑龍江省化工研究院，黑龍江 哈爾濱 150078）

3-甲胺基-1-苯基丙醇是鹽酸氟西?。╢luoxetine hydrochlorid）的重要中間體，氟西汀的衍生物基本都是在此中間體基礎(chǔ)上經(jīng)過改性合成的。鹽酸氟西汀商品名為“Prozac”，中文名為“百優(yōu)解”，是由美國Lilly公司開發(fā)，1988年在美國上市的新型抗抑郁藥，是一種重要的鈉通道受體抑制劑（sodiumchannelblockers）和5-HT再攝取抑制劑，主要用于治療精神疾病和代謝紊亂[1]。研究表明，R構(gòu)型的氟西汀的主要功效是治療抑郁癥，而S構(gòu)型能起到預(yù)防偏頭痛的作用。鹽酸氟西汀的藥理作用在于選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前釋放的5-羥色胺的再攝取，故又稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。

我國的鹽酸氟西汀生產(chǎn)工藝大多都有路線較長，原料難得，價格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，不便工業(yè)化批量生產(chǎn)等缺點。本文通過改進Mannich反應(yīng)，經(jīng)微波法合成，大大提高3-甲胺基-1-苯基丙酮的收率。通過還原反應(yīng)得到3-甲胺基-1-苯基丙醇2。該路線簡便，產(chǎn)率較高，并且清潔環(huán)保，合成路線如下。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance-300MHz核磁共振譜儀（Bruker公司）；Avatar 370 FT-IR型紅外光譜儀；X-6型顯微熔點儀。

甲胺鹽酸鹽，多聚甲醛，苯乙酮，硼氫化鈉，均為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-甲胺基-1-苯基丙酮的微波合成 將多聚甲醛 3.0g（0.10mol），1D 濃 HCl，甲胺鹽酸鹽 4.9g（0.07mol），20mL乙醇加入100mL三頸瓶中，攪拌加熱1h至溶液澄清，在30min內(nèi)滴加苯乙酮7mL（0.06mol）完畢。將其放入微波反應(yīng)器中，100W，80℃，密閉反應(yīng)30min。冷卻，靜置析晶。濾除晶體，用無水乙醇洗滌濾餅。將母液蒸除溶劑乙醇，得到黃色粘稠液體，用少量水將其溶解，將溶液pH值調(diào)節(jié)至 8～9（20%NaOH），用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，濃縮，正己烷重結(jié)晶，得到白色固體3-甲胺基-1-苯基丙酮7.1g，收率為72.2%。mp：143～145℃。

所合成的3-甲胺基-1-苯基丙酮經(jīng)核磁氫譜和紅外檢測（圖1、2），結(jié)果如下：

1HNMR（300MHz，CDCl3）：δ=7.26～7.96（m，5H，-C6H5），3.66～3.71（t，2H，-CH2NH），3.37～3.43（t，2H，-COCH2），2.75～2.78（s，3H，-NCH3）。

IR（KBr壓片）：化合物在3472cm-1（m）有中等強度的吸收峰，是N-H的伸縮振動吸收峰（νN-H）；在2970、2739cm-1（s）處有強吸收峰，是-CH3的C-H伸縮振動吸收峰（νC-H），1450和1372 cm-1（m）處有中等強度吸收峰，是-CH3的C-H彎曲振動吸收峰（δC-H）；在1681cm-1（s）處有強吸收峰，是C=O的伸縮振動吸收峰（νC=O）；在750和686 cm-1（s）處有強吸收峰，是單取代苯的特征吸收峰。

圖2 3-甲胺基-1-苯基丙酮的紅外譜圖Fig.2 IR spectrum of 3-methylamino-1-phenyl acetone

1.2.2 3-甲胺基-1-苯基丙醇的合成 將20mL甲醇，3.0g 3-甲胺基-1-苯基丙酮（0.018mol）加入向50mL三頸瓶中，用20%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10。在3mL甲醇與3mL 40%的NaOH溶液中溶解 NaBH40.7g（0.018mol），在冰浴條件下滴加到反應(yīng)瓶中，約15min滴加完畢，反應(yīng)10h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除甲醇，只剩下水溶液，用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，無水Na2SO4干燥，過濾。減壓將溶劑蒸除，環(huán)己烷重結(jié)晶，得到白色晶體3-甲胺基-1-苯基丙醇2.6g，收率為87.5%。mp：59～61℃（文獻62～63℃）。

所合成的3-甲胺基-1-1苯基丙醇經(jīng)核磁氫譜和紅外檢測（圖3、4），結(jié)果如下：

IR（KBr壓片）：化合物在3400cm-1（m）有中等強度的吸收峰，是N-H的伸縮振動吸收峰（νN-H）；在3282cm-1（m）處有強吸收峰，是O-H的伸縮振動吸收峰（νO-H）；在3027和2927cm-1（s）處有強吸收峰，是-CH3的C-H伸縮振動吸收峰（νC-H），1451和1439cm-1（m）處有中等強度吸收峰，是-CH3的C-H彎曲振動吸收峰（δC-H）；在752和700cm-1（s）處有強吸收峰，是單取代苯的特征吸收峰。

圖3 3-甲胺基-1-苯基丙醇的核磁氫譜圖Fig.3 1H NMR spectrum of 3-methylamino-1-phenylpropanol

圖4 3-甲胺基-1-苯基丙醇的紅外譜圖Fig.4 IR spectrum of 3-methylamino-1-phenylpropanol

2 結(jié)論

3-甲胺基-1-苯基丙酮微波合成的投料順序?qū)Ξa(chǎn)品的收率影響很大，經(jīng)過將產(chǎn)品投料順序的改變得到的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛、濃HCl，攪拌加熱澄清后，滴加苯乙酮，得到的收率最高。微波反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：物料配比n（苯乙酮）∶n（多聚甲醛）∶n（甲胺鹽酸鹽）=6∶10∶7，100W，80℃，密閉反應(yīng)30min，產(chǎn)率為72.2%。

3-甲胺基-1-苯基丙醇的合成中，將NaBH4用NaOH和甲醇溶液溶解后，通過緩慢滴加來控制反應(yīng)速度；由于反應(yīng)屬于放熱反應(yīng)，所以需要在冰浴條件下投料，才能減少副反應(yīng)對實驗結(jié)果的影響。

物料配比 n（3-甲胺基-1-苯基丙酮）∶n（NaBH4）=1∶1,產(chǎn)率為87.5%。

［1］Murray C J L，Lopez A D.Evidence-based Health Policy-lessons from the Global Burden of Disease Study［J］.Science，1996，274：740-743.

［2］Kessler R C，Miekelson K D，et al.The Effects of Chronic Medical Conditions on Work Loss and Work Cutback［J］.Journal of Occupational and Environmental Medicine，2001，43（3）：218-225.

［3］祈雪丹，屠數(shù)滋，王秋娟.治療抑郁癥藥物的研究進展［J］.中國新藥雜志，2003，12（10）：810-816.

［4］張建忠.國外抗抑郁藥的進展及其國產(chǎn)化現(xiàn)狀［J］.上海醫(yī)藥，2003，24（6）：270-273.