功能性消化不良患者血漿Ghrelin水平與病情程度的關系及四磨湯的干預作用＊

肖政華 劉柏炎 蔡光先 王 敏 易 健 藺曉源

湖南中醫藥大學2009級博士研究生（長沙 410208）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是常見的一種功能性胃腸疾病，指的是具有餐后飽脹不適、早飽、上腹燒灼感或上腹痛的一組臨床綜合征，而且排除可以解釋這些癥狀的任何器質性、全身性或代謝性疾病，羅馬Ⅲ標準將FD分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹疼痛綜合征（EPS）［1］。近年來隨著神經胃腸病學研究的進展，越來越多的學者認識到腦腸軸、腦腸肽在FD的發病過程中發揮著重要的作用。促生長素（Ghrelin）是具有促進生長素的分泌、增進食欲、促進胃腸蠕動以及胃酸胰液分泌、調節機體能量平衡等多種作用的腦腸肽。FD中醫屬“痞滿”范疇，臨床以肝失疏泄、脾失健運為基本病機，以行氣和胃、疏肝健脾為基本治法。四磨湯具有疏肝解郁，理氣導滯之功，用于治療功能性消化不良療效顯著，本研究擬通過觀察治療前后患者血漿Ghrelin水平的變化，來探討四磨湯治療功能性消化不良的腦腸軸調節機制。

臨床資料患者均來自于貴陽中醫學院第一附屬醫院門診或病房，病例采集時間為2011年6月至2011年11月，選擇中醫診斷為肝脾氣滯證痞滿，西醫診斷為FD餐后不適綜合征的年齡在18～65歲之間的患者60例。按照就診順序采用“隨機、雙盲、雙模擬”的試驗方法，將納入對象按照就診先后順序依次確定病例編號，按隨機數字表法隨機分為二組：治療組（四磨湯＋模擬多潘立酮），對照組（模擬四磨湯＋多潘立酮）。每組各30例。兩組在性別、年齡、病程、病情輕重等一般資料的差異經統計學處理，無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。同時納入健康志愿者20例，作為正常組。

納入標準 西醫符合“功能性消化不良羅馬Ⅲ診斷標準”中的餐后不適綜合征診斷標準［1］。中醫肝脾氣滯證痞滿的診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］擬定。主癥：①胃脘痞悶，②餐后飽脹。次癥：①早飽厭食，②腹痛，③噯氣泛酸，④心煩易怒，⑤喜嘆息，⑥惡心嘔吐，⑦便秘。舌苔薄白，脈弦。具備主癥及兼癥兩項，舌苔脈象基本符合。符合兩診斷標準，中醫證候積分＞11分者（按計分標準計算各項積分），經簽署知情同意書則納入。

癥狀輕重及病情輕重分級標注 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］制定中醫癥狀分級量化標準。所有癥狀分為輕、中、重3級。輕：癥狀輕，不影響工作生活。中：癥狀較重，已影響工作生活，尚能忍受。重：癥狀嚴重，嚴重影響工作生活，難以忍受。按照診斷標準，主癥分別記2，4，6分，次癥分別記1，2，3分，無癥狀記0分。各項癥狀得分累加即為該患者的癥狀總積分。按癥狀總積分得病情程度分級標準：中度：癥狀積分11～22分；重度：癥狀積分＞22分。

排除標準 妊娠或哺乳期婦女，年齡＞65歲或＜18歲者；內鏡檢查合并消化性潰瘍，或胃粘膜病理學診斷為胃粘膜萎縮、重度異型增生或疑有惡變者；有嚴重心血管、肝、腎、造血系統和內分泌系統等原發性疾病者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；過敏體質或多種藥物過敏者；患者不能合作或正在參加其他藥物試驗者。

治療方法試驗用藥：四磨湯口服液（由湖南漢森制藥有限公司生產 國藥準字Z20025044），規格：10mL／支，10支／盒。陽性對照藥品：多潘立酮（由西安楊森制藥有限公司生產）規格：10mg／片，18片／瓶。空白對照藥物：模擬四磨湯，模擬多潘立酮。均由湖南漢森制藥有限公司提供。試驗用藥及模擬用藥包裝、劑量、規格均相同，批號不同。

治療組：四磨湯口服液（由湖南漢森制藥有限公司生產國藥準字Z20025044，10mL／支），1次20mL，1d3次；模擬多潘立酮片（由西安楊森制藥有限公司生產），1次1片，1d3次。均在飯后半小時口服。

對照組：模擬四磨湯：1次20mL，1d3次；多潘立酮片，一次1片，1d3次。均在飯后半小時口服。療程：各組均以2周為1個療程。

血漿Ghrelin測定 所有患者于治療前后晨7～9時空腹抽取靜脈血5mL，注入含EDTA的試管中混勻抗凝，靜置30min，3000r／min離心10min，留取血漿，置入20℃冰箱內備檢。Ghrelin檢測采用ELISA法測定，應用商品化試劑盒（Human ghrelin ELISAk美國Phoenix公司提供），嚴格按照試劑盒說明進行操作。

統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件包進行處理。結果以（）表示，兩組間比較符合正態性和方差齊性者用t檢驗，符合正態性不符合方差齊性者采用t檢驗。以P＜0.05作為差異性檢驗標準。

治療結果FD患者血漿Ghrelin水平及其與病情嚴重程度的關系 見表1，顯示FD患者組血漿Ghrelin水平較正常對照組顯著下降（P＜0.01），病情重者較中度者更低（P＜0.01）。提示FD患者血漿Ghrelin的含量顯著降低，并與病情嚴重程度呈負相關。

四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響 結果見表2，顯示2組FD患者之間治療前血漿Ghrelin水平沒有差異性，具有可比性（P＞0.05），2組治療后血漿Ghrelin水平較本組治療前均有明顯升高（P＜0.01），但2組之間治療后血漿Ghrelin水平沒有明顯差異性（P＞0.05），但治療組治療后與正常組（P＜0.05），而對照組治療后與正常組比較仍（P＜0.01）。提示四磨湯與多潘立酮均可以有效提高FD患者血漿Ghrelin水平，四磨湯略優于多潘立酮。

表1 FD患者與正常組患者血漿Ghrelin水平（）

表1 FD患者與正常組患者血漿Ghrelin水平（）

注：與正常組比較。△P＜0.01，與病情中度者比較，▲P＜0.01。

組 別 n Ghrelin（ng／mL）正常組 20 60.28±8.33 FD組 60 34.33±7.48△FD中度 41 37.38±6.02重度 19 26.87±4.09▲

表2 四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響（ng／mL）

表2 四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響（ng／mL）

注：與正常組比較，△P＜0.05；與治療前比較◇P＜0.01；與治療組比較◆P＞0.05。

組 別 n 治療前 治療后正常組 20 60.28±8.33 60.28±8.23治療組 30 35.18±7.45▲ 55.26±5.73◇△對照組 30 33.54±7.53▲◇ 52.34±5.94◇▲△

討 論2002年世界胃腸病學大會提出了神經胃腸病學的概念，近年來隨著神經胃腸病學研究的進展，越來越多的學者認識到腦腸軸、腦腸肽在FD發病過程中的重要作用。指出腦腸軸功能失調是功能性胃腸病的重要病理生理學基礎。而腦腸肽是認知和情感中樞與神經內分泌、腸神經系統和免疫系統相聯系的雙向交通通路的分子基礎。Ghrelin是日本科學家Kojima［3］1999年在小鼠和人胃內分泌細胞及下丘腦弓狀核中新發現的一種含有28個氨基酸殘基的多肽，是迄今發現的唯一生長激素釋放激素受體（GHSR）的天然配體。它是主要由胃體X／A樣細胞分泌，然后作用于中樞神經系統的腦腸肽，有促進生長素的分泌、增進食欲、影響胃腸蠕動以及胃酸胰液分泌、調節機體能量平衡等多種作用。Ghrelin與胃動素相仿，能誘發消化間期移行性復合運動（MMC）III時相（即強烈收縮期）運動，加速胃的排空和小腸內容物的通過［4］。腹腔內、靜脈或側腦室注射ghrelin，可促進胃的排空［5］。我們的研究結果顯示FD患者空腹血漿ghrelin水平較正常組比較明顯下降，這與Takamori［6］的研究一致。同時，我們發現PDS患者空腹血漿Ghrelin水平和患者臨床癥狀輕重呈負相關，基于此，我們推測ghrelin與FD患者的動力異常、胃排空延遲、食欲減退密切相關，ghrelin有作為評估PDS患者病情輕重及判斷病情是否改善指標的價值，而促進ghrelin的分泌也將可能成為治療FD藥物研究的一個新的方向。

西醫治療FD目前尚無理想的特效療法，主要是對癥治療，以促進胃腸動力為主，同時采取制酸護胃、調節內臟感覺、抗焦慮抑郁等方法，但因其易反復發作，遠期療效不盡理想，加之某些西藥存在嚴重的不良反應而限制了臨床應用。因此，人們將眼光投向中醫中藥。FD屬于中醫學“痞滿”范疇，臨床多以七情內傷，致肝失疏泄，木郁土壅，肝脾氣滯所致，以肝失疏泄、脾失健運為基本病機，以行氣和胃、疏肝健脾為基本治法每取良效。四磨湯源于宋代嚴用和的《重訂嚴氏濟生方》卷二，全方由木香、枳殼、烏藥、檳榔組成，具有疏肝解郁，理氣導滯之功。臨床用于治療FD、便秘型IBS等功能性胃腸病療效顯著。結合四磨湯的臨床療效及目前腦腸肽、腦腸軸在FD發病過程中的重要作用，我們設計了本研究，結果顯示四磨湯與多潘立酮均可以有效提高FD患者血漿Ghrelin水平，四磨湯組略優于多潘立酮組，但兩者沒有顯著差異性。提示多潘立酮及四磨湯均可能是通過提高血漿Ghrelin水平來改善胃腸運動，但具體機制有待進一步研究。

［1］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the RomeⅢprocess［J］.Gastroenterology，2006，130：1377－1390.

［2］國家食品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：134.

［3］Kojima m，hosoda h，date y，et a.l Ghrelin is a growthhormonereleasing acylated peptide from stomach ［J］.Nature，1999，402：656.

［4］Sakata I，Nakamura K，Yamazaki M，et al.Ghrelinproducing cellsexist as two types of cells，closedand openedtype cells in the rat gastrointestinal tract［J］.Peptides，2002，23（3）：531－536.

［5］Nakazato M，Murakami N，Date Y，et al.A role for ghrelin in the central regulation of feeding［J］.Nature，2001，409：194－198

［6］Takamori K，Mizuta Y，Takeshima F，et al.Relation among plasma ghrelin level，gastric emptying，and psychologic condition in patients with functional dyspepsia［J］.Clin Gastroenterol，2007，41：477－483.