多西紫杉醇聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察*

要建濱，周文忠，陶 巖

(1.山西省臨汾市第四人民醫院，臨汾 041000;2.山西省臨汾市人民醫院胸外科，臨汾 041000)

肺癌是發病率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占75%～80%，每年非小細胞肺癌的病死率超過乳腺癌、卵巢癌、大腸癌的總和。多數肺癌確診時已屬晚期。20世紀90年代以來，TP(紫杉醇+順鉑)、GP(吉西他濱+順鉑)、NP(長春順賓+順鉑)等方案的廣泛應用，已使非小細胞肺癌生存期有很大的提高，但由于大多數患者年齡偏大，一般情況差，多程化療后骨髓抑制等原因，不能耐受以順鉑或卡鉑為基礎的化療。奧沙利鉑是第三代抗腫瘤藥，惡心、嘔吐及骨髓抑制等毒副反應均較輕，且與順鉑及卡鉑無交叉耐藥性，但其獨特的神經毒性是限制劑量提高的主要因素。本研究旨在觀察多西紫杉醇聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效、毒副反應及神經毒性，并與多西紫杉醇聯合順鉑方案做同期比較，報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例及一般資料 2004年3月—2006年11月山西省臨汾市第四人民醫院腫瘤科及山西省臨汾市人民醫院胸外科收治的晚期非小細胞肺癌患者61例，均經病理確診，具有可測量或可評價的腫瘤病灶，預計生存期＞3個月，以往未接受任何抗腫瘤治療，無化療禁忌證。根據UICC 1997年TNM分期標準，ⅢB期33例，Ⅵ期28例。KPS評分100分者8例，90分者31例，80分者15例，70者7例。其中男46例，女15例，年齡35～62歲，中位年齡52歲，鱗癌24例，腺癌33例，腺鱗癌4例。

1.2 治療方法 61例入組患者隨機分成治療組33例(多西紫杉醇+奧沙利鉑)，對照組28例，(多西紫杉醇+順鉑)。治療組:多西紫杉醇75 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 ml中，靜脈滴注，2 h，d1，奧沙利鉑130 mg/m2，加入5%葡萄糖500 ml中，靜脈滴注，2 h，d2;每21 d重復療程。對照組:多西紫杉醇治療方法同治療組，順鉑25 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 ml中，靜脈滴注，2 h，d2～d4，同時適當水化，每21 d重復療程。兩組均常規應用阿扎司瓊預防嘔吐，出現白細胞減少應用粒細胞集落刺激因子(G－CSF)支持治療，入組者至少接受＞3個周期的化療。

1.3 療效及毒副反應評價 按照1979年WHO實體瘤療效評價標準和抗腫瘤藥物毒副反應分級標準評定。療效評價分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為有效(RR)。神經毒性四級標準:一級，能夠在下周治療前完全緩解的感覺遲鈍或感覺異常;二級，化療期持續存在的感覺遲鈍或感覺異常;三級，兩治療周期間存在感覺遲鈍或感覺異常，引發功能障礙;四級，癱瘓。

1.4 統計學分析 采用SPSS 10.0統計預處理，計量資料用t檢驗 ，P≤0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 61例患者均完成超過3個周期的化療，可評價療效。治療組CR 1例，PR 12例，SD 11例，PD 9例，有效率為39.39%(13/33)。對照組CR 0例，PR 10例，SD 10例，PD 8例。有效率為 35.71%(10/28)。兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 生存期和KPS評分 隨訪至2007年12月31日，6例失訪，55例隨訪，治療組生存期限7～22月，1年生存率45.16%(14/31)，對照組生存期6～23月，1年生存率45.83%(11/24)，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。用治療前和治療3～4個周期后KPS評分的變化評價患者的生存質量。治療組:改善16例(48.49%)，穩 定 9 例 (27.27%)，下 降 8 例(24.24%)，改善率 48.4%;對照組:改善 9 例(37.14%)，穩定 7 例(25%)，下降 12 例(42.86%)，改善率32.14%。改善率治療組比對照組有一定提高，但兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 毒副反應 兩組神經毒性主要表現為末梢神經麻木，遇冷輕度刺痛感，治療組出現一級5例，二級1例，三級1例，無四級病例，發生率21.21%(7/33)、對照組出現一級4例，二級2例，三級1例，無四級病例，發生率25%(7/28)，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。

其他主要不良反應為白細胞減少、惡心、嘔吐、脫發、肌肉關節疼痛和疲勞等。治療組Ⅲ度中性粒細胞減少發生率為9.09%(3/33)，未見Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ－Ⅳ惡心、嘔吐為9.09%(3/33)，Ⅲ度肌肉關節疼痛為3.03%(1/33)，Ⅲ度疲勞為 9.09%(3/33)。對照組中性粒細胞減少為17.56%(5/28)，Ⅳ度骨髓抑制為 7.14%(2/28)，Ⅲ －Ⅳ惡心、嘔吐為 35.71%(10/28)，Ⅲ度肌肉關節疼痛為28.57%(8/28)，Ⅲ度疲勞為7.14%(2/28)，兩組差異有統計學意義(P＜0.01)。

3 討論

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉類衍生物，穩定微管作用比紫杉醇大2倍［1］，能誘導和促使微管蛋白合成微管，同時抑制已形成的微管解聚，產生穩定的微管系，使細胞的有絲分裂和增殖受阻，是廣譜抗腫瘤植物藥。該藥能將細胞阻斷于M期，含順鉑或卡鉑的雙藥聯合方案TP、GP和NP已是晚期非小細胞肺癌的一線方案，其有效率30% ～43%，1年生存率30% ～40%。但晚期非小細胞肺癌一般狀況差，難以耐受順鉑或卡鉑為基礎的化療，順鉑的胃腸道反應大，腎毒性明顯，需要液體量大，水化，卡鉑的骨髓抑制程度重，在G－CSF支持下，白細胞減少的程度在60% ～70%［2］。

奧沙利鉑為第三代鉑類藥，與DNA的結合較快，對RNA亦有一定的作用，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥。另一熱點是本品對骨髓抑制輕微，更容易和其他抗腫瘤藥物聯合應用，目前已廣泛用于消化道惡性腫瘤的化療［3］。

Monnet等［4］率先開展了奧沙利鉑單藥治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期治療研究，RR 15%，平均緩解期5.9個月，無明顯的腎毒性和血液學毒性，胃腸道反應輕微，主要不良反應是急性感覺神經功能障礙，認為奧沙利鉑治療一般情況差的晚期非小細胞肺癌安全有效，且能改善生活質量，可以看出，含奧沙利鉑的方案相比含順鉑、卡鉑方案耐受性好，且能提高患者的生存質量，適用于一般狀況差或對順鉑及卡鉑產生耐藥的非小細胞肺癌患者。

奧沙利鉑的周圍神經毒性表現為急性、慢性兩類，急性表現為周圍神經的高敏感性和興奮性，冷刺激可誘發肢體末梢、口周感覺異常，喉頭、口腔肌肉緊張。慢性神經毒性與其他鉑類藥相似，上下肢麻木，嚴重時可影響肢體功能，停藥后80%可緩解［5］。

本試驗選擇多西紫杉醇聯合順鉑方案隨機對照，兩組療效相似，不良反應奧沙利鉑明顯小于順鉑組，神經毒性發生率明顯降低，生存質量明顯改善，生存期有所延長，值得臨床進一步觀察和研究。

1 段家華，王志剛.國產多西紫杉醇聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究.中華腫瘤防治雜志，2006，13(17):1333

2 Wakelee H，Rama lingam S，Belani C P，et al.Doxcetoxel in advanced non － small－ cell lung canner.Expert Rew Anticanner Ther，2005，5(1):13

3 孫燕.內科腫瘤學.北京:人民衛生出版社，2011:640－668

4 Monnet I，Brienza S，Hugre F，et al.PhaseⅡ study of oxaliplatin to pour－ prognosis non － small－ cell lung canner，racigues.Eur J canner，1998，34177:1124

5 Cats A.New developments in systemic clemotherapy in advanced colorectal canner.Scand JGastroenterol，2003，3812397(s):78