非綜合征型遺傳性聾研究現(xiàn)狀及思考＊

馮永 王鴻涵

研究表明，先天性聾群體中半數(shù)以上的患者是由遺傳因素導(dǎo)致的，其中非綜合征型聾約占70%，綜合征型聾約占30%［1］。遺傳性聾一般表現(xiàn)為中重度或重度感音神經(jīng)性聾，為患者帶來(lái)嚴(yán)重的交流障礙，也為家庭和國(guó)家?guī)?lái)了十分沉重的負(fù)擔(dān)，所以遺傳性聾一直是人們關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，信息技術(shù)變得空前發(fā)達(dá)，生物技術(shù)也進(jìn)入了一個(gè)高速發(fā)展的時(shí)代，非綜合征型遺傳性聾相關(guān)基因研究也取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。一方面，遺傳性聾具有高度的遺傳異質(zhì)性，在過(guò)去的十余年中人們克隆了大量耳聾致病基因，并在這些基因中鑒定了1 000 多個(gè)致病位點(diǎn)。另一方面，分子流行病學(xué)調(diào)查顯示大多數(shù)遺傳性聾是為數(shù)不多的幾個(gè)基因的熱點(diǎn)突變導(dǎo)致的，這使得基因篩查的開展具有了針對(duì)性。盡管如此，遺傳性聾的治療仍是一個(gè)世界性的難題，目前對(duì)其病因仍然缺乏有效的治療手段。本文將對(duì)非綜合征型遺傳性聾的基礎(chǔ)研究及其臨床應(yīng)用引發(fā)的思考總結(jié)如下。

1 非綜合征型遺傳性聾的基礎(chǔ)研究

1.1 致病基因的定位和鑒定 自1997年報(bào)道第一個(gè)非綜合征型遺傳性聾基因以來(lái)［2］，到2011年10月為止共定位了149個(gè)非綜合征型遺傳性聾基因座位，成功鑒定出致病基因62個(gè)（http：／／hereditaryhearingloss.org）。耳聾致病基因不僅涉及到編碼細(xì)胞間連接蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等的核基因，還包括線粒體基因及一些功能未知的基因。

在我國(guó)，夏家輝院士于1998年克隆了國(guó)內(nèi)第一個(gè)耳聾致病基因——GJB3［3］，填補(bǔ)了我國(guó)本土遺傳性疾病基因克隆工作的空白，2002年該課題組采用全基因組掃描技術(shù)對(duì)另外一個(gè)五代遺傳性聾大家系進(jìn)行研究并定位了一個(gè)新的遺傳性聾基因位點(diǎn)DFNA42［4］。我國(guó)其它課題組科研工作者在耳聾相關(guān)致病基因的定位和鑒定方面也做出了貢獻(xiàn)，定位的遺傳性聾位點(diǎn)有 DFNA39［5］、DFNY1［6］、AUNX1［7］、DFN2［8］和DFNA64［9］，其中DFN2 和DFNA64的責(zé)任基因已分別被鑒定為PRPS1 和DIABLO。

我國(guó)人口眾多，具有大量的遺傳性聾家系和散發(fā)病例，然而在我國(guó)本土定位或鑒定的耳聾致病基因卻很少。目前，我國(guó)仍有大量耳聾家系或散發(fā)病例的致病基因沒(méi)有被找到，我們應(yīng)該充分利用我國(guó)的遺傳資源優(yōu)勢(shì)，爭(zhēng)取鑒定出更多的耳聾致病基因。

致病基因鑒定的常用方法主要有功能鑒定、位置鑒定、候選基因鑒定和位置候選基因鑒定等，其中位置候選基因鑒定法是基因克隆的主要手段和方法，它首先通過(guò)連鎖分析將致病基因定位在一個(gè)區(qū)間內(nèi)，再根據(jù)生物信息學(xué)及基因功能等確定候選基因并進(jìn)行突變檢測(cè)來(lái)鑒定致病基因，過(guò)去十余年中這種方法在鑒定致病基因方面發(fā)揮了很大的作用。但是，該方法也有局限性，連鎖分析依賴高質(zhì)量的家系，并且要求家系的遺傳背景單純，另外，它只能把致病基因定位到某一段區(qū)間內(nèi)，定位的區(qū)間常常包含百余個(gè)基因，定位后仍然不能夠確定致病基因，導(dǎo)致了只能定位而無(wú)法鑒定的尷尬局面，這也常常會(huì)使基因的鑒定工作陷入困境。近兩年被廣泛應(yīng)用的外顯子組測(cè)序技術(shù)（exome sequencmg）顯示了較好的應(yīng)用前景［10～14］，外顯子組測(cè)序是利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA 捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序的基因組分析方法，它只對(duì)大約1%的全基因組序列測(cè)序，所以更加高效、經(jīng)濟(jì)，數(shù)據(jù)分析起來(lái)也相對(duì)容易。目前這一新技術(shù)在耳聾致病基因的研究方面也有所應(yīng)用［15］，這將會(huì)為致病基因鑒定工作提供一條新的途徑。

1.2 致病基因的功能研究 隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，被鑒定的新致病基因的功能研究顯得越來(lái)越重要，基因功能研究也是后基因組時(shí)代的主要內(nèi)容。

傳統(tǒng)意義上的基因功能研究一般要從分子、細(xì)胞、個(gè)體等層面進(jìn)行研究，根據(jù)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，最終獲得基因功能。

從不同層面研究新發(fā)現(xiàn)的致病基因功能之前，首先可以利用生物信息學(xué)（bioinformatics）資源對(duì)其進(jìn)行功能分析，為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考和指導(dǎo)。生物信息學(xué)綜合了計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息技術(shù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和應(yīng)用數(shù)學(xué)等內(nèi)容，對(duì)獲得的原始信息進(jìn)行存儲(chǔ)、管理、注釋、加工，其研究重點(diǎn)主要體現(xiàn)在基因組學(xué)（genomics）和蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）兩方面，最基本的內(nèi)容包括核苷酸和蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)。目前，常用的核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）的Gen Bank 數(shù)據(jù)庫(kù)（http：／／www.ncbi.nlm.nih.gov／），該數(shù)據(jù)庫(kù)中的DNA 序列總量已超過(guò)70億堿基對(duì)，并且仍然以驚人的速度增長(zhǎng)。Gen Bank 數(shù)據(jù)庫(kù)與歐洲生物信息學(xué)研究所（The European Bioinformatics Institute，EBI）的EMBL（European Molecular Biology Laboratory）數(shù)據(jù)庫(kù)（http：／／www.ebi.ac.uk／embl／）和日本國(guó)家遺傳學(xué)研究所（National Institute of Genetics，NIG））的DDBJ（DNA Data Bank of Japan）數(shù)據(jù)庫(kù)是目前最著名的三大核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)，這三大數(shù)據(jù)庫(kù)之間每天交換數(shù)據(jù)以實(shí)現(xiàn)各自數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)更新與同步。國(guó)際上著名的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)有由瑞士生物信息研究所（Swiss Institute of Bioinformatics）和EBI共同維護(hù)的SWISS－PROT 數(shù)據(jù)庫(kù)（http：／／www.ebi.ac.uk／uniprot／）以及由美國(guó)生物醫(yī)學(xué)基金會(huì)（National Biomedical Research Foundation，NBRF）創(chuàng)建的PIR（Protein Information Resource）數(shù)據(jù)庫(kù)（http：／／pir.georgetown.edu／）。生物信息學(xué)的研究方向包括基因識(shí)別、比較基因組學(xué)、基因表達(dá)、基因重組、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)反應(yīng)的預(yù)測(cè)以及進(jìn)化模型等諸多方面的內(nèi)容，目前生物信息學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為了自然科學(xué)的核心內(nèi)容之一，形形色色的數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)有近千種，并且大部分的數(shù)據(jù)庫(kù)都是免費(fèi)的，應(yīng)當(dāng)抓住時(shí)機(jī)，運(yùn)用好這些資源。

在分子層面，一般需要首先從mRNA 和蛋白兩個(gè)水平對(duì)其的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，前者主要涉及到的檢測(cè)方法有半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)綌U(kuò)增反應(yīng)（reverse transcription－polymerase chain reaction，RT－PCR）、實(shí)時(shí)定量RT－PCR 和原位雜交（in situ hybridization，ISH）等技術(shù)，而后者主要使用蛋白質(zhì)印跡（western blot，WB）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme－linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫組化（immunohistochemistry，IHC）和免疫熒光（immunofluorescence）等技術(shù)。PCR 是特定的DNA 片段在特定引物和DNA 聚合酶作用下實(shí)現(xiàn)體外克隆的一種方法。RT－PCR 是將RNA 的逆轉(zhuǎn)錄和cDNA 的聚合酶鏈?zhǔn)綌U(kuò)增反應(yīng)相結(jié)合的技術(shù)。半定量RT－PCR 具有簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，但是其定量的精準(zhǔn)度不高，而熒光定量RTPCR精準(zhǔn)度高，特異性更強(qiáng)、可以實(shí)現(xiàn)高通量，但是相對(duì)來(lái)說(shuō)成本較高。ISH 是指將特定標(biāo)記的已知順序核酸作為探針與細(xì)胞或組織切片中的核酸進(jìn)行雜交，從而對(duì)特定核酸順序進(jìn)行精確定位和定量的一種方法。它具有高度的靈敏性和準(zhǔn)確性，在基因的定位方面具有優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于基因表達(dá)圖譜的構(gòu)建等研究領(lǐng)域，目前在臨床診斷方面也有所應(yīng)用。蛋白的表達(dá)檢測(cè)多運(yùn)用抗原抗體特異性結(jié)合的原理，通過(guò)抗體的顯色來(lái)分析蛋白的表達(dá)情況。WB是研究蛋白表達(dá)的最常用手段之一，可以依據(jù)其著色強(qiáng)度得知蛋白量的表達(dá)，還可以根據(jù)著色位置來(lái)確定蛋白的分子量，分子量的大小也可以在一定程度上反映蛋白有無(wú)異常，如果基因出現(xiàn)截短突變其表達(dá)的蛋白的分子量就會(huì)變小。ELISA 主要用于檢測(cè)液體物質(zhì)（諸如血清）中的蛋白表達(dá)情況。IHC主要用于細(xì)胞或組織中蛋白的定位情況。免疫熒光也稱熒光抗體技術(shù)，利用抗原抗體反應(yīng)進(jìn)行組織或細(xì)胞內(nèi)抗原物質(zhì)的定位，它具有高度的特異性和敏感性，但是其判斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏客觀性，定量方面欠精準(zhǔn)。

在細(xì)胞水平，運(yùn)用各種載體將目的基因（野生型或者構(gòu)建的突變體）導(dǎo)入某一細(xì)胞系中來(lái)觀察其在細(xì)胞中的表達(dá)情況及細(xì)胞的生物學(xué)行為來(lái)了解基因功能。同樣可以用上述分子層面研究方法檢測(cè)基因或蛋白在細(xì)胞系中的表達(dá)情況。還可以在細(xì)胞模型上檢測(cè)蛋白質(zhì)相互作用，常用技術(shù)有免疫共沉淀（co－immunoprecipitation，Co－IP）、酵母雙雜交系統(tǒng)（yeast two－h(huán)ybrid system）及蛋白芯片（protein array）等技術(shù)。Co－IP 是利用抗體和抗原之間的特異性作用，用于研究蛋白質(zhì)相互作用的經(jīng)典方法之一，它模擬體內(nèi)試驗(yàn)的環(huán)境，避免人為因素干擾，以測(cè)定兩種目標(biāo)蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下是否結(jié)合，反映出來(lái)的結(jié)果更加可靠真實(shí)。酵母雙雜交系統(tǒng)利用雜交基因通過(guò)激活報(bào)道基因的表達(dá)探測(cè)蛋白－蛋白的相互作用，該方法靈敏度高，可以檢測(cè)到極其微弱或瞬時(shí)的蛋白間的相互作用。蛋白芯片類似于基因芯片，是將蛋白質(zhì)點(diǎn)到芯片上，然后與要檢測(cè)的組織或細(xì)胞等進(jìn)行“雜交”，再通過(guò)自動(dòng)化儀器分析得出結(jié)果。它是一種高通量檢測(cè)系統(tǒng)，通過(guò)靶分子和捕捉分子相互作用來(lái)檢測(cè)蛋白分子之間的相互作用。激酶活性和泛素化活性研究等可以用來(lái)檢測(cè)基因的生物學(xué)活性改變。

體外實(shí)驗(yàn)研究往往不能夠完全真實(shí)地反映基因或者蛋白質(zhì)在體內(nèi)的生物學(xué)行為，而模式生物學(xué)已經(jīng)成為在體驗(yàn)證基因功能必然的選擇，其中以小鼠為模型的研究有可能幫助人們揭開人類遺傳性聾的謎底，因?yàn)樾∈蠛腿祟惖膬?nèi)耳在解剖、生理等方面都有許多的相似性，并且小鼠和人類的基因組具有高度的同源性，在很大程度上表現(xiàn)為相似的功能，這使得小鼠模型成為鑒定哺乳動(dòng)物和人類致病基因的常用工具。

基因功能的研究也在試圖突破傳統(tǒng)的單基因研究模式，主張從整體水平認(rèn)識(shí)基因功能，不但研究某一個(gè)基因，還研究基因的表達(dá)調(diào)控、修飾基因的影響作用、基因間的相互作用等，最終在一個(gè)復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)中認(rèn)識(shí)基因的功能。基因功能研究是探討致病基因發(fā)病機(jī)制以及從病因上解決遺傳性聾這一難題的必經(jīng)階段，也是以后基因治療能夠應(yīng)用于臨床的理論依據(jù)。

1.3 基因治療研究及難題 基因治療是指將外源性正常基因?qū)氚屑?xì)胞，用來(lái)糾正或補(bǔ)償缺陷或異常基因喪失的功能，以達(dá)到治療疾病的目的。基因治療的可行性已經(jīng)在動(dòng)物模型上得到了驗(yàn)證，但是其安全性方面仍存在許多嚴(yán)重的問(wèn)題，目前它仍處于實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)階段。

過(guò)去10余年來(lái)，基因治療在遺傳性聾方面的基礎(chǔ)研究得到了廣泛地開展，其研究?jī)?nèi)容主要涉及到基因載體、導(dǎo)入途徑、外源性基因及其作用靶點(diǎn)［16］。安全有效的基因載體對(duì)基因治療至關(guān)重要，目前所用的載體分為病毒性載體和非病毒性載體，一般認(rèn)為非病毒性載體較病毒性載體更為安全，因?yàn)椴《拘暂d體具有免疫原性、致癌性等缺點(diǎn)，而較低的轉(zhuǎn)染效率卻限制了非病毒性載體的應(yīng)用。內(nèi)耳基因?qū)胪緩街饕▓A窗膜途徑、鼓階途徑、半規(guī)管途徑、腦脊液途徑和內(nèi)淋巴囊途徑等，這些導(dǎo)入途徑大多數(shù)有一定的創(chuàng)傷性，會(huì)損傷內(nèi)耳功能。而完整的圓窗膜途徑被認(rèn)為最有發(fā)展前景，此途徑不僅對(duì)內(nèi)耳損傷較小，還可以大大提高載體的轉(zhuǎn)染效能。而外源性基因方面主要解決導(dǎo)入基因的可控性問(wèn)題，使其不至于不當(dāng)表達(dá)而引起機(jī)體損傷。

2 非綜合征型遺傳性聾臨床檢測(cè)及干預(yù)

2.1 致病基因的常用檢測(cè)方法 遺傳性聾基因檢測(cè)的手段主要包括直接測(cè)序、限制酶切－單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析、變性高效液相色譜分析、基因芯片等，其中傳統(tǒng)直接測(cè)序法被認(rèn)為是基因突變檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是存在儀器設(shè)備昂貴、操作復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)高等缺點(diǎn)，最主要的一點(diǎn)是難以實(shí)現(xiàn)高通量，所以其應(yīng)用受到了很大的限制。而2005年454公司首推的羅氏454測(cè)序技術(shù)，克服了傳統(tǒng)測(cè)序方法的上述缺點(diǎn)，但是面對(duì)天文數(shù)字般的數(shù)據(jù)，分析起來(lái)難度較大，一時(shí)普及應(yīng)用還有一定困難。相比之下，基因芯片進(jìn)行突變篩查具有一定優(yōu)勢(shì)，目前在臨床上已較為廣泛的應(yīng)用。耳聾致病基因的分子流行病學(xué)調(diào)查研究顯示GJB2、SLC26A4、線粒體基因是導(dǎo)致國(guó)人遺傳性聾的“明星基因”，而GJB2 235delC、SLC26A4IVS7－2A＞G、線粒體基因A1555G 是這些基因的熱點(diǎn)致病突變［17～20］。據(jù)此，博奧公司和解放軍總醫(yī)院聯(lián)合開發(fā)的“晶芯?遺傳性聾基因芯片試劑盒”，該芯片可檢測(cè)4 個(gè)耳聾相關(guān)基因GJB2、GJB3、SLC26A4 和12SrRNA 的9個(gè)突變熱點(diǎn)［21］。目前該芯片已經(jīng)應(yīng)用于臨床并取得了一定的成效［22］。但由于遺傳性聾具有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性，涉及的耳聾基因眾多，僅檢測(cè)少數(shù)“明星基因”的策略對(duì)耳聾基因篩查來(lái)說(shuō)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，隨著生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，建立覆蓋所有已知耳聾致病基因及相關(guān)疾病位點(diǎn)的高通量檢測(cè)技術(shù)成為可能。基于此，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉科于2010年開始著手研制我國(guó)第一套高通量遺傳性聾致病基因檢測(cè)系統(tǒng) ——Illumina Glodengate 384K 高通量基因芯片，該芯片共涵蓋了41個(gè)國(guó)際上公認(rèn)的耳聾致病基因的240 個(gè)突變位點(diǎn)（顯性突變位點(diǎn)77個(gè)，隱性突變位點(diǎn)163個(gè)），同時(shí)還包含了144個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)用于構(gòu)建單倍體型－連鎖分析而完成對(duì)耳聾家系成員的基因定位。運(yùn)用此芯片對(duì)480例遺傳性聾患者進(jìn)行了突變檢測(cè)，并對(duì)部分檢測(cè)結(jié)果經(jīng)過(guò)測(cè)序驗(yàn)證（此部分內(nèi)容的數(shù)據(jù)正在進(jìn)一步整理中），初步結(jié)果顯示該芯片準(zhǔn)確性高，該芯片為開放式芯片，可以根據(jù)實(shí)際需要對(duì)芯片所設(shè)計(jì)的位點(diǎn)進(jìn)行更改，以便跟據(jù)臨床需要做出適當(dāng)調(diào)整，提示該芯片是目前技術(shù)條件下具有實(shí)用價(jià)值的芯片。

同時(shí)，其他的檢測(cè)手段也時(shí)有應(yīng)用，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院針對(duì)中國(guó)人群中相對(duì)高發(fā)的耳聾突變熱點(diǎn)，研發(fā)了基于PCR－RFLP 技術(shù)的“耳聾基因熱點(diǎn)突變檢測(cè)試劑盒”。該試劑盒集成分子生物學(xué)中簡(jiǎn)單、廉價(jià)的技術(shù)和最新的遺傳性聾研究成果，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，適合于開展廣泛的遺傳性聾患者的基因篩查［23］。

應(yīng)當(dāng)指出的是目前任何一種檢測(cè)方法尚不能對(duì)患者做出比較全面的基因診斷。基因診斷定義為利用現(xiàn)代生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的技術(shù)方法，直接檢測(cè)基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)水平是否正常，從而對(duì)疾病進(jìn)行診斷的方法。可見(jiàn)目前的檢測(cè)方法檢出能力還很有限，存在著很多的不確定因素，目前的基因檢測(cè)上只能稱得上是基因篩查。隨著新一代測(cè)序技術(shù)和蛋白功能數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)展，也許在將來(lái)可以達(dá)到基因診斷的水平，但是這還有待研究者的共同努力。

2.2 遺傳性聾的三級(jí)干預(yù)策略 根據(jù)基因篩查結(jié)果及臨床聽(tīng)力學(xué)檢查對(duì)遺傳性聾發(fā)生的不同階段我們提出了三級(jí)干預(yù)策略：

一級(jí)干預(yù)：對(duì)基因篩查陽(yáng)性的病例實(shí)行產(chǎn)前干預(yù)，降低先天性聾的發(fā)病率；對(duì)特殊人群（比如SLC26A4基因突變所致的大前庭水管綜合征、線粒體DNA A1555G 突變導(dǎo)致的藥物性聾患者）及時(shí)指導(dǎo)干預(yù)，可以避免或延緩耳聾的發(fā)生；對(duì)已經(jīng)明確致病基因的大家系進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)，避免耳聾患者出生。二級(jí)干預(yù)：對(duì)出生后的新生兒進(jìn)行聽(tīng)力篩查和基因篩查，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇有效的干預(yù)手段（助聽(tīng)器和人工耳蝸等）和言語(yǔ)康復(fù)，以建立有效聽(tīng)力言語(yǔ)功能。三級(jí)干預(yù)：對(duì)語(yǔ)后聾的患者根據(jù)聽(tīng)力學(xué)和基因篩查結(jié)果，同樣可以采用有效的干預(yù)手段（助聽(tīng)器和人工耳蝸等）改善聽(tīng)力，以提高生活質(zhì)量，而基因篩查結(jié)果則可以用于產(chǎn)前指導(dǎo)。目前，國(guó)內(nèi)耳聾基因篩查對(duì)已經(jīng)生育聾兒患者的家庭或有家族史的人群進(jìn)行生育指導(dǎo)方面，已有一些成功的案例報(bào)道［24，25］，其它方面也在不斷探索中。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

過(guò)去近20年中，遺傳性聾的研究工作取得了很大的進(jìn)展，但是就目前的情況來(lái)看該領(lǐng)域還存在很大的研究空間，研究成果在臨床上的應(yīng)用仍然處于起步階段，人們對(duì)遺傳性聾的有效治療還顯得力不從心。因此，應(yīng)在以下幾個(gè)方面加強(qiáng)研究。

3.1 加強(qiáng)耳聾致病基因的基礎(chǔ)研究 由于大量的耳聾責(zé)任基因沒(méi)有被找到，這使得一部分患者面臨找不到分子病因的困境，所以不能放松對(duì)基因克隆的研究。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，生命科學(xué)進(jìn)入了后基因組時(shí)代，基因功能的研究成為了科學(xué)研究的重要內(nèi)容。弄清耳聾基因的功能有助于詮釋聽(tīng)覺(jué)產(chǎn)生的機(jī)制，這樣才可能找到聽(tīng)力障礙患者的問(wèn)題所在，才談得上如何解決問(wèn)題。動(dòng)物模型研究，特別是小鼠模型［26，27］為研究基因功能提供了很大的方便，有報(bào)道基因治療已經(jīng)能夠使耳聾小鼠恢復(fù)聽(tīng)力［28］，這也為未來(lái)臨床治愈耳聾帶來(lái)了新的希望。

3.2 重視和拓展基礎(chǔ)研究在臨床上的應(yīng)用 國(guó)內(nèi)基因篩查的力度和規(guī)范化程度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，尚未建立起完整的體系，對(duì)高危人群缺少正確積極的遺傳咨詢引導(dǎo)。目前基因篩查工作主要針對(duì)遺傳性聾患者開展，其臨床應(yīng)用還十分局限，應(yīng)當(dāng)拓展其應(yīng)用范圍，比如基因篩查的對(duì)象可以擴(kuò)展到更大的目標(biāo)人群，如果對(duì)有生育要求的夫婦進(jìn)行婚前或者產(chǎn)前基因篩查指導(dǎo)其優(yōu)生優(yōu)育，將會(huì)避免一部分聾兒出生。

3.3 加強(qiáng)臨床相關(guān)學(xué)科的發(fā)展 隨著聽(tīng)力學(xué)的蓬勃發(fā)展，西方國(guó)家已經(jīng)培養(yǎng)了一些經(jīng)過(guò)系統(tǒng)教育和嚴(yán)格訓(xùn)練的臨床聽(tīng)力師，在英國(guó)，這部分專業(yè)人員必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床資格認(rèn)證才能獨(dú)立從業(yè)［29］。臨床聽(tīng)力師的主要任務(wù)是配合耳科醫(yī)生對(duì)耳聾患者提供臨床檢測(cè)、診斷、治療、康復(fù)、教育、預(yù)防等服務(wù)［30］，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主要研究遺傳性疾病的發(fā)病規(guī)律和機(jī)制，在臨床診斷、預(yù)防和治療中已經(jīng)可以發(fā)揮很大作用，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)隊(duì)伍的建設(shè)，大力提倡遺傳咨詢。不同地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開放遺傳咨詢門診，建立規(guī)范化、程序化的遺傳咨詢流程。產(chǎn)科和兒科等相關(guān)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)普及并認(rèn)識(shí)遺傳咨詢的重要性，加強(qiáng)對(duì)患者家屬正確的就醫(yī)指導(dǎo)。

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