利奈唑胺治療ICU膿毒癥的臨床評價

陳 暢，張 彧

(大連醫科大學附屬第一醫院急診ICU，遼寧大連 116011)

利奈唑胺治療ICU膿毒癥的臨床評價

陳 暢，張 彧

(大連醫科大學附屬第一醫院急診ICU，遼寧大連 116011)

［目的］評價利奈唑胺治療ICU膿毒癥的療效與安全性。［方法］收集接受利奈唑胺治療60例膿毒癥患者的臨床資料。觀察臨床療效、不良反應及病原學監測情況。［結果］60例膿毒癥患者治療總有效率為76.67%(46/60)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染患者有效率75%(24/32)，表皮葡萄球菌感染患者有效率83.33%(10/12)，屎腸球菌感染患者有效率71.43%(10/14)，糞腸球菌感染患者有效率83.33%(5/6)，人葡萄球菌感染患者有效率100%(4/4)，耳葡萄球菌感染患者有效率100%(2/2)，微球菌屬感染患者有效率100%(2/2)，治療過程中不良反應發生率為18.33%。［結論］利奈唑胺是治療ICU重癥感染有效、安全的藥物。

利奈唑胺;膿毒癥;有效性

革蘭陽性菌是20世紀80年代以來美國膿毒癥最主要的致病菌，臨床能用于治療的藥物有限，細菌耐藥情況日益嚴重，治療難度大，死亡率居高不下。糖肽類抗生素是治療耐藥革蘭陽性球菌感染的一線用藥，但近年來有耐藥菌株的報道，利奈唑胺于2004年4月由美國食品和藥品管理局(FDA)批準上市，是全球第一個上市的人工合成的唑烷酮類抗菌藥物，BassettiM等［1］表明利奈唑胺治療革蘭陽性球菌膿毒癥療效較好。利奈唑胺國內上市時間短，關于利奈唑胺臨床應用方面國內報道較少。本文回顧性分析了2010年6月—2011年11月期間大連醫科大學附屬第一醫院急診ICU應用利奈唑胺治療耐藥革蘭陽性球菌引起的膿毒癥60例患者的臨床資料，以評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年6月—2011年l1月在大連醫科大學附屬第一醫院急診ICU住院接受利奈唑胺治療的耐藥革蘭陽性球菌膿毒癥患者60例(排除沒有明確病原學依據或使用利奈唑胺＜3 d者)。其中男34例，女26例，平均年齡58.90歲(17～90歲)。膿毒癥、嚴重膿毒癥診斷標準見文獻［2］。患者有全身炎癥反應綜合征(SIRS)表現且有明確的感染灶診斷為膿毒癥。膿毒癥伴有器官功能障礙和低灌注診斷為嚴重膿毒癥。本研究60例患者中有34例符合嚴重膿毒癥的診斷標準。患者分別接受頭孢三代、氟喹諾酮、碳青霉烯類等抗生素治療3～8 d，因感染無法控制、培養結果為耐藥革蘭陽性球菌且合并臟器功能不全而使用利奈唑胺。患者的基礎疾病及感染的高危因素見表1。

1.2 標本的采集

收集氣道分泌物、尿液、血液、胸腹腔引流液、膿液及導管尖端進行培養。

1.3 觀察項目

(1)臨床療效：體溫、痰量、引流液量及顏色，其他臨床癥狀、體征改善情況以及影像學表現;(2)不良反應：評價治療前后患者肝、腎功能、電解質、血細胞及血氣分析等指標，觀察治療中出現的異常情況;(3)病原學監測：革蘭陽性球菌清除情況。

1.4 利奈唑胺使用方法與療程

利奈唑胺注射液(600 mg/支)，由輝瑞制藥有限公司生產，用藥方法：600 mg q12 h靜注。療程為9～20 d。同時用藥期間根據細菌病原學結果繼續或停止抗菌治療。

1.5 臨床療效判斷標準

根據衛生部2004年頒發的抗菌藥物臨床研究指導原則：(1)痊愈為臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項指標完全恢復正常;(2)顯效為病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常;(3)進步為用藥后病情有所好轉，但不明顯;(4)無效為用藥72 h病情未改善或加重。痊愈加顯效合計為有效，據此計算有效率。

表1 應用利奈唑胺治療患者的基礎疾病及感染的高危因素Tab 1 Underlying diseases and risk factors associated with infections of the patients treated with linezolid

1.6 細菌學清除標準

按清除、未清除、替換3級評定。清除：治療后連續2次培養病原菌消失;未清除：治療后初始病原菌仍生長;替換：治療后感染灶原致病菌消失，培養出新的病原菌。

1.7 安全性評價

按與藥物有關、可能有關、可能無關、無關和無法評價5級評定臨床反應及實驗室檢查異常與藥物之間的關系。前二者劃為不良反應，統計不良反應發生率。

1.8 腎功變化

根據患者的腎功肌酐正常與否分為兩組，觀察用藥后患者腎功肌酐的變化與之前情況的關系。

1.9 統計學方法

采用SPSS14.0軟件分析數據，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

60例患者共治愈38例(63.33%)，顯效8例(13.33%)，進步8 例(13.33%)，無效6 例(10%)，總有效率為76.67%(46/60)。無效病例中有4例為MRSA感染的肺炎合并多臟器功能衰竭病例，1例為同時合并糞腸球菌血流感染及屎腸球菌泌尿系感染的慢性腎臟病5期病例，1例為合并MRSA肺部感染及屎腸球菌泌尿系感染的重癥胰腺炎病例，患者因肝腎功能不全而選擇利奈唑胺，治療過程中因病情惡化而死亡。

2.2 細菌學檢查結果

60例患者的感染部位共計72個;各感染部位比率見表2，其中肺部感染比率最高(52.78%);60例患者共檢出致病菌株72株，各菌株比率及治療有效率見表3，其中2例同時合并MRSA與人葡萄球菌，4例同時合并屎腸球菌與糞腸球菌，2例同時合并表皮葡萄球菌與耳葡萄球菌，2例同時合并屎腸球菌與人葡萄球菌，藥敏結果對利奈唑胺均敏感。60例患者病原學監測情況：4例患者因死亡而終止，46例患者病原學監測結果顯示耐藥球菌已清除，清除率為76.67%。

表2 膿毒癥患者的感染部位Tab 2 The site of infection of the patientswith sepsis

表3 球菌種類監測結果Tab 3 Moritoring results of staphylococcus species

2.3 不良反應

治療過程中不良反應發生率為18.33%，有9例(15%)患者用藥后肌酐水平較用藥前升高;1例(1.67%)患者血小板治療前為152×109/L，用藥期間降至52×109/L，未予特殊治療，繼續用藥血小板未繼續下降，治療結束停藥后，血小板恢復正常;皮疹患者1例(1.67%)，未發生其他不良反應。

2.4 腎功變化

用藥后患者腎功能肌酐的變化，見表4。

表4 兩組腎功肌酐變化情況比較Tab 3 Comparison of the changes in the serum creatinine between two groups (n)

3 討論

利奈唑胺能阻止細菌70S起始復合物形成，抑制細菌蛋白合成，不經過P450代謝，作用靶部位及作用方式獨特，幾乎全面覆蓋G+菌，且用藥后廣泛分布于各組織中。國內外資料均有報道利奈唑胺對革蘭陽性球菌有較好的抗菌活性［3］。本研究亦顯示利奈唑胺對MRSA、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、耳葡萄球菌、微球菌、屎腸球菌及糞腸球菌均有良好的抗菌活性，治療總有效率為76.67%，其中對人葡萄球菌、耳葡萄球菌及微球菌有效率均為100%，考慮兩個菌種例數少，樣本數量小存在偏倚。72株致病菌株中，MRSA(32株)所占比例最大，為44.44%，其治療有效率為75%。

糖肽類抗生素是治療MRSA肺炎的傳統一線藥物，國外報道 MRSA對萬古霉素的 MIC=1μg/mL的臨床分離率由2001年的20%已上升至2007年的70.4%［4］。雖然國內未發現萬古霉素耐藥菌株，但國外已反復報道耐萬古霉素的MRSA菌株出現，目前國內外已有多個臨床試驗表明利奈唑胺對MRSA有較好的療效。Falagas等［5］研究顯示利奈唑胺對革蘭陽性球菌療效較好。Wunderink等［6］在研究呼吸機相關性肺炎患者時發現利奈唑胺對上皮黏液層有良好的滲透性，表明對呼吸機相關性肺炎的治療利奈唑胺可能更具優勢。本研究中38例肺部感染，治愈28例，提示利奈唑胺在肺部感染中療效較好，與Sirvent［7］等報道利奈唑胺對清除器官組織中的感染有效相一致，分析主要是由于利奈唑胺在肺組織內濃度高，有良好的滲透性所致。

利奈唑胺已被美國FDA批準治療皮膚軟組織感染。有研究表明，利奈唑胺在治療MRSA導致的復雜皮膚軟組織感染上有優越性。本研究中皮膚軟組織感染6例，其中4例為外傷后下肢皮膚脫套傷，2例車禍致復合傷存在燒傷，應用利奈唑胺均臨床治愈，表明應用利奈唑胺可成功治療皮膚軟組織感染，有效率明顯高于Hau的研究結果(89%)，考慮可能與樣本例數偏少有關。

革蘭陽性球菌在血流感染中占重要地位。本研究血流感染12例，治愈10例，靜脈導管相關性血流感染2例，MRSA陽性，且痊愈，表明利奈唑胺也可以用于治療血流感染。但美國FDA目前為止并沒有批準其治療此類感染，故尚有待臨床進一步證實。

ICU患者病情重，多合并器官功能障礙，肝腎功能不全，故應用安全有效的抗感染藥物尤為重要，利奈唑胺具有肝腎雙通道排泄的特點，對于腎功能不全患者，利奈唑胺60%可由肝臟代謝，30%由腎臟代謝，腎功能不全患者及輕中度肝功能損害的患者無需調整劑量。本研究接受利奈唑胺治療的60例患者均被納入安全評價，有5例合并腎功能不全患者在用藥過程中出現肌酐較前輕度升高，經治療感染控制后腎功恢復至治療前水平;有3例在用藥前存在腎功損害，用藥后均降至正常，考慮與感染控制后炎癥介質對腎臟的繼發性損害消失有關。由表3可知，應用利奈唑胺后，兩組腎功肌酐升高差異無顯著性意義(P＞0.05)，表明利奈唑胺對腎功能不全的嚴重膿毒癥患者較為安全。本研究有1例患者在利奈唑胺治療過程中出現血小板下降，未停藥，患者在感染控制停藥后血小板逐步恢復正常，故臨床出現血小板下降時要綜合考慮患者臨床情況決定是否停藥，以免延誤最佳治療時機，但需嚴密監測血常規。本研究在治療過程中亦未發生骨髓抑制、乳酸酸中毒。本研究表明利奈唑胺治療ICU耐藥革蘭陽性球菌膿毒癥安全有效，尚需大規模的前瞻性臨床研究進一步證實。臨床上要嚴格掌握利奈唑胺的適應證，尤其適合重癥感染、膿毒癥、多器官功能不全伴肝腎功能不全的患者，可及時的應用利奈唑胺以挽救患者的生命，有指征的應用利奈唑胺將有利于減少耐藥的發生。

［1］Bassetti M，Ginocchio F，Giacobbe DR.New approaches for empiric therapy in Gram－positive sepsis Minerva Anestesiol［J］.2011，77(8)：821 －827.

［2］Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference［J］.Intensive Care Med，2003，29：530－538.

［3］Ross JE，Fritsche TR，Sader HS，etal.Oxazolidinone susceptibility patterns for 2005：International Report from the Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study［J］.Int JAntimicrob Agents，2007，29(3)：295 －301.

［4］Wang G，Hindler J，Ward K，etal.Increased vancomycin MICs for Staphylococcus aureus clinical isolates from a university hospital during a 5 －year period［J］.JClin Microbiol，2006，44(11)：3883 －3886.

［5］Falagas ME，Siempos II，Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta－lactam for treatment of Gram－positive bacterial infections：meta－analysis of randomized controlled trials［J］.Lancet Infect Dis，2008，8(1)：53 －56.

［6］Wunderink RG，Mendelson MH，Somero MS，et al.Microbiological response to Linezolid vs Vancomycin in ventilator－associated pneumonia due to Methicillin－resistant Staphylococcus aureus［J］.Chest，2008，134：1200 －1207.

［7］Sirvent JM，Pneiro L，de la Torre M，etal.Linezolidmore efficacious than vancomycin to eradicate infecting organism in critically ill patientswith Gram － positive infections［J］.Rev Esp Quimioter，2010，23(1)：27 －35.

Clinical evaluation of linezolid in the treatment of sepsis in ICU

CHEN Chang，ZHANG Yu
(Department of Emergency ICU，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Objective］To evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of sepsis in ICU.［Methods］A retrospective analysis of the clinical data was conducted for 60 patients with sepsis and treated with linezolid in emergency intensive care unit(EICU).［Results］The results showed the total efficacy rate was 76.67%(46/60)，75%(24/32)among the patientswith the infection of Meticillin － resistant Staphylococcus aureus(MRSA)，83.33%(10/12)among the patientswith the infection of Staphylococcus epidermidis，71.43%(10/14)among the patients with the infection of Enterococcus faecium，83.33%(5/6)among the patientswith the infection of Enterococcus faecalis，100%(4/4)among the patientswith the infection of Staphylococcus hominis，100%(2/2)among the patients with the infection of Staphylococcus auricularis，100%(2/2)among the patientswith the infection of Micrococcus，the drug－ related side effect rate was 18.33%.［Conclusion］Linezolid is likely to be an effective and safe treatment for severe infections in ICU.

linezotid;sepsis;efficacy

R978.1

A

1671－7295(2012)03－0270－04

2012－03－01;

2012－04－02

陳 暢(1978－)，女，遼寧大石橋人，主治醫師，碩士。E－mail：xyxchang@hotmail.com

張 彧，教授。E－mail：St2389@sohu.com