阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與頸動脈硬化、胰島素抵抗的相關性研究

朱宏霞，王鎮山，薛 欣

(大連醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，遼寧大連 116023)

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與頸動脈硬化、胰島素抵抗的相關性研究

朱宏霞，王鎮山，薛 欣

(大連醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，遼寧大連 116023)

［目的］探討阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)與頸動脈內膜中層厚度(IMT)、胰島素抵抗(IR)之間的關系。［方法］以在大連醫科大學附屬第二醫院就診，經多導睡眠初篩儀檢測，睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥5次/h的31例患者作為研究對象。選擇同期在本院就診，經多導睡眠初篩儀檢測AHI＜5次/h的31例患者作為對照組。兩組受試對象性別比、年齡、血壓、BMI、TC分布差異顯著性意義(均P＞0.05)。比較兩組患者的穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA－IR)和頸動脈IMT的差異。再分別對HOMA－IR及頸動脈IMT與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間、夜間最低脈搏血氧飽和度(SpO2)、平均SpO2進行Spearman相關分析。并分別以HOMAIR及頸動脈IMT為因變量，以年齡、體重指數(BMI)、總膽固醇(TC)、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時間為自變量，進行多元逐步回歸分析。［結果］與正常對照組相比，OSAHS組患者的HOMA－IR及頸動脈IMT明顯增高(均P＜0.05)。Spearman相關分析顯示頸動脈IMT及HOMA－IR均與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間呈正相關，與夜間最低SpO2呈負相關。多元逐步回歸分析顯示，影響IMT的因素依次是夜間最低SpO2、AHI、年齡、呼吸暫停及低通氣的總時間。影響HOMA－IR的因素依次是夜間最低SpO2、BMI、AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間。［結論］OSAHS是引起頸動脈硬化及胰島素抵抗的危險因素，改善OSAHS患者的低氧血癥對防治動脈粥樣硬化及胰島素抵抗有重要意義。

睡眠呼吸暫停;頸動脈;內膜中層厚度;胰島素抵抗

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是以睡眠過程中頻繁發生呼吸暫停和血氧飽和度下降為特征的臨床綜合征，是一種由多方面因素引起的可以影響身體多系統多器官的慢性疾病。OSAHS常常與代謝綜合征大家族中的多種疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖等伴發或先后出現，其最終結果是導致心血管事件發生和死亡危險性增加［1］。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是代謝綜合征的核心，研究表明，IR在動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)及冠狀動脈疾病中起重要作用。而頸動脈內膜中層厚度(intima－media thickness，IMT)增加是早期AS的標志，并與心血管危險因素顯著相關［2］，因此頸動脈IMT可作為了解AS的一個窗口。

本研究通過分析OSAHS患者和非OSAHS患者的頸動脈IMT及IR程度與睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)、呼吸暫停及低通氣的總時間、夜間最低脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等的相關性，探討OSAHS患者夜間低氧血癥與AS、IR的關系，認識OSAHS與心腦血管疾病及IR相關疾病的相關性，以期能及早診斷和治療夜間低氧血癥。

1 資料與方法

1.1 研究對象

OSAHS組：選擇2008年12月—2009年12月在大連醫科大學附屬第二醫院就診的患者31例，有睡眠時打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡等臨床癥狀，經多導睡眠記錄器檢測AHI≥5次/h。

對照組：選擇同期在本院就診，年齡、性別、體重指數(bodymass index，BMI)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、血壓與之匹配，經多導睡眠監測儀檢測AHI＜5次/h的患者31例。

所有研究對象詢問病史(包括慢性病史和生活方式)，兩組中均無心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等疾病。

1.2 多導睡眠初篩儀監測

全部研究對象均采用北京怡和嘉業技術研究中心制造的YH－1000C型多導睡眠記錄器監測，記錄時間在7 h以上。檢測當天禁飲酒、咖啡及服用鎮靜劑、催眠藥。監測項目包括體位、鼻氣流、胸腹運動、SpO2等，次日對各指標進行分析。OSAHS診斷依據：(1)癥狀：患者通常有白天嗜睡、睡眠時嚴重打鼾和反復的呼吸暫停現象;(2)體征：檢查上氣道有狹窄因素;(3)睡眠監測：每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上，或AHI≥5次/h。呼吸暫停以阻塞型為主。阻塞型呼吸暫停是指睡眠呼吸暫停過程中，口和鼻無氣流通過，但胸腹式呼吸仍存在。

1.3 物理檢查

受試者免冠、脫鞋，測量身高、體重，計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)。休息15 min以上后測收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，連續測2次，取其平均值。

1.4 頸動脈彩色多普勒超聲檢查

應用GE VIVID－7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為10.0 MHz。病人取平臥頭仰位，探頭置頸部做縱、橫掃查，分別顯示左右兩側顱外頸總動脈、頸內動脈，注意避開斑塊處。因后壁結構顯示最清楚，故以后壁IMT為標準。左右兩側的平均值作為結果，IMT≥0.85 mm為頸動脈內膜中層增厚。

1.5 標本采集和測定

受試者接受睡眠呼吸監測后次日清晨(隔夜禁食12 h)，抽取靜脈血，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、TC，采用羅氏2010電化學發光儀檢測空腹胰島素水平(fasting insulin，FINS)。

1.6 計算HOMA－IR

將FBG、FINS數據，輸入軟件(在http：//www.ocdem.ox.ac.uk/下載)，計算得出穩態胰島素評價指數(HOMA－IR)。其中 FBG單位為 mmol/L，FINS單位為μU/mL。Matthews等曾將HOMA－IR的結果與鉗夾法、MMM及短時胰島素耐量試驗等方法進行對比，認為有良好的相關性，故本文采用HOMA－IR作為胰島素抵抗的評價指標。

1.7 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行多元逐步回歸分析。實驗數值以±s表示，各組間均數比較采用非配對t檢驗或方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。相關性分析采用Spearman相關檢驗，r≠0，且P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 各組受試對象臨床資料比較

兩組受試對象性別比、年齡、BMI、TC、SBP、DBP分布差異無顯著性意義(P值均＞0.05)，IMT、HOMA－IR、AHI及夜間最低SpO2在兩組間差異有顯著性意義(P值均＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基本情況及檢測指標比較Tab 1 Comparisons of characteristics and results of this study between the two groups (±s)

表1 兩組患者的基本情況及檢測指標比較Tab 1 Comparisons of characteristics and results of this study between the two groups (±s)

組別 例數 性別(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)SBP(mmHg)DBP(mmHg)IMT(mm)HOMA－IR AHI(次/h)夜間最低SpO2(%)OSAHS 31 12/19 49 ±11 26.7 ±1.5 2.6 ±0.4 148 ±10 86 ±6 0.88 ±0.28 4.2 ±2.7 23.1 ±14.6 79.19 ±10.41對照組 31 14/17 51 ±12 27.0 ±1.4 2.3 ±0.3 145 ±11 84 ±5 0.61 ±0.19 1.9 ±0.9 2.3 ±1.2 92.58 ±3.25 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 IMT與各變量的Spearman相關分析

Spearman相關分析顯示IMT與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間呈正相關，與夜間最低SpO2呈負相關，見表2。

表2 睡眠監測指標與頸動脈IMT的Spearman相關分析Tab 2 Spearman correlation testbetween sleep study data and carotid IMT

2.3 HOMA－IR與各變量的Spearman相關分析

Spearman相關分析顯示HOMA－IR與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間呈正相關，與夜間最低SpO2呈負相關，見表3。

表3 睡眠監測指標與HOMA－IR的Spearman相關分析Tab 3 Spearman correlation test between sleep study data and HOMA－IR

2.4 IMT與各自變量的多元逐步回歸分析

以 IMT 為因變量，以年齡、BMI、TC、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時間為自變量，進行多元逐步回歸分析，得出影響IMT的因素依次是夜間最低SpO2、AHI、年齡、呼吸暫停及低通氣的總時間，見表4。

表4 影響IMT的多元逐步回歸分析Tab 4 Multiple stepwise regression analysis of factors influencing IMT

2.5 HOMA－IR與各自變量的多元逐步回歸分析

以HOMA－IR為因變量，以年齡、BMI、TC、AHI、夜間最低SpO2、呼吸暫停及低通氣的總時間為自變量，進行多元逐步回歸分析，得出影響HOMAIR的因素依次是夜間最低 SpO2、BMI、AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間，見表5。

表5 影響HOMA－IR的多元逐步回歸分析Tab 5 Multiple stepwise regression analysis of factors influencing HOMA－IR

3 討論

OSAHS是常見的睡眠呼吸障礙性疾患，診斷OSAHS有價值的參數為AHI和夜間最低SpO2。但AHI僅反映患者發生呼吸暫停或低通氣的頻度，而不能反映患者夜間低氧血癥的嚴重程度，故AHI在判斷呼吸暫停或低通氣對患者健康影響方面存在局限性，且AHI與患者的臨床表現并不完全平行，因此近年來夜間最低SpO2越來越受到臨床重視，成為另一個反映嚴重程度的參考指標。

近年來的研究發現OSAHS引起的慢性間歇性缺氧在動脈粥樣硬化性疾病的發生發展中扮演了重要角色。有研究顯示，OSAHS是動脈粥樣硬化AS過程的一個易患因素，且獨立于其他共存的血管危險因素［3］。OSAHS導致AS發生、發展的機制目前主要有氧化應激、炎癥反應等。Lavie［4］提出OSAHS是一種氧化應激性疾病的概念。Dyugovskaya等［5］發現OSAHS患者單核細胞粘附分子的表達及氧化代謝升高。Suzukis等［6］亦證明反復的OSAHS呼吸暫停相關的低氧事件可啟動氧化應激。關于OSAHS患者氧化應激狀態形成的原因，推測可能與間斷低氧、交感神經興奮性增強及睡眠紊亂有關。其中最為引人注目的就是OSAHS的特征性低氧方式—慢性間歇性低氧。OSAHS患者睡眠中由于反復的上氣道阻塞發生，會出現間斷的缺氧和再氧合，這種缺氧/再氧合可能會出現某些類似于缺血/再灌注過程中產生過多的活性氧，從而引起機體氧化應激狀態的改變，而氧化應激是導致血管內皮功能損傷的重要因素之一。血管內皮功能損傷使血管內膜平滑肌細胞增殖和組織損傷，由此引起一系列細胞因子的釋放，這種細胞因子釋放的瀑布效應觸發動脈粥樣硬化的形成，也是動脈粥樣硬化的始動因素，并誘導心血管疾病的發生。Julien等［7］研究發現，間斷缺氧14 d的小鼠血管內皮細胞出現損傷和功能紊亂，為AS的形成奠定了基礎。長期慢性間歇性低氧還可激活化學感受器和交感神經，引起去甲腎上腺素水平升高，刺激內源性洋地黃樣因子釋放，由此造成血管平滑肌發生重構、增生并肥厚。同時，長期間斷缺氧可啟動體內一系列復雜的免疫反應，促使炎性細胞因子的產生，誘導慢性炎癥反應。有些研究從不同角度證實OSAHS患者炎性因子水平增高，包括 C－反應蛋白、TNF－α、IL－6、IL－8及細胞粘附分子(ICAM)－1 等［8－9］，提示 OSAHS 患者存在系統性炎癥反應，而這些因子參與了動脈粥樣硬化的形成過程。另外，OSAHS患者夜間呼吸暫停的反復發作導致低氧血癥和高碳酸血癥，刺激腎臟分泌促紅細胞生成素，導致紅細胞生成增多，血液粘稠度增加，脂肪代謝紊亂，血流緩慢，血小板易在受損內膜表面聚集，從而形成血栓，導致動脈粥樣硬化的發生或早已存在的粥樣硬化斑塊的進一步發展。

本文結果提示OSAHS是產生IR的重要病因之一，其夜間反復出現呼吸暫停導致低氧血癥是致病的重要因素。結合文獻及本研究結果，推測OSAHS發生IR的可能機制：(1)反復的睡眠呼吸暫停和低通氣導致低氧血癥及高碳酸血癥，從而引起交感神經興奮，可破壞糖代謝平衡，通過增加糖原分解及誘導糖異生而引發IR［10］;(2)OSAHS患者的睡眠期低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒狀態下，胰島素及其受體的親和力下降，組織細胞對胰島素的敏感性降低;(3)夜間交感神經興奮性增高還可以刺激脂肪分解，使游離脂肪酸增多進而促進IR的發生;(4)除了上述機制外，脂肪組織的代謝紊亂和炎癥因子在OSAHS致IR過程中的作用頗受關注。

本研究結果顯示：OSAHS組與對照組在年齡、性別、BMI、TC、SBP、DBP 無明顯差異的情況下，OSAHS組的頸動脈IMT及HOMA－IR明顯高于對照組，Spearman相關分析顯示頸動脈IMT及HOMA－IR均與AHI、呼吸暫停及低通氣的總時間呈正相關，與夜間最低SpO2呈負相關。即夜間睡眠呼吸紊亂的程度越重則AS的程度越高，IR的程度也越重。夜間最低SpO2是影響頸動脈IMT及HOMA－IR的重要因素。上述結果提示治療OSAHS導致的夜間低氧血癥，對減少心腦血管疾病的發生率和IR有重要意義。

［1］Parish JM，Sommers VK.Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease［J］.Mayo Clin Proc，2004，79：1036 －1046.

［2］Pipitone S，Corrado E，Muratori I，et al.Extracoronary atherosclerosis in patients with chronic ischemic heart disease：relationeship with risk factors and the severity of coronary artery disease［J］.International Angiology，2007，26：346 －353.

［3］Saletu M，Nosiska D，Kapfham mer G，et al.Structura1 and serum surrogate markers of cereorovascular disease in obstructive sleep apnea：association of mild 0SA with early athero sclerosis［J］.Neurol，2006，253：746 － 752.

［4］Lavie L.Obstructive sleep apnea syndrome－ an oxidative stress disorder［J］.Sleep Med Rev，2003，7：35 －51.

［5］Dyugovskaya L，Lavie L.Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients［J］.Am JRespir Care Med，2002，165：934 －939.

［6］Suzuki，Nagai E，Taira Y，et al.In vitro wear of lndireet cornposite restoratives［J］.JProsthet Dent，2002，88：431 －436.

［7］Julien C，Sam B，Patrick L.Vascular reactivity to norepinephrine and acetylcholine after chronic intermittenthypoxia in mice［J］.Respir Physiol Neurobiol，2003，139：21 －32.

［8］Steiropoulos P，Tsara V，Nena E，et al.Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome［J］.Chest，2007，132(3)：843 －851.

［9］Ryan S，Taylor CT，McNicholas WT.Predictors of elevated nuclear factor－ κB －dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome［J］ .American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2006，174(7)：824 －830.

［10］譚敏，程立順，楊靜.阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胰島素抵抗研究進展［J］.國際呼吸雜志，2009，29：958－600.

Study on the relationship between obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome and carotid atherosclerosis，insulin resistance

ZHU Hong－xia，WANG Zhen－shan，XUE Xin
(Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116023，China)

［Objective］To discuss the relationship between obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome(OSAHS)and carotid intima－media thickness(IMT)，insulin resistance(IR).［Methods］All subjectswere selected from the patients attending the second Affiliated Hospital of Dalian Medical University.After testby portable polysomnograph，patientswhose sleep apnea－hypopnea index(AHI)≥5 times/h(31 patients)were included in the research group.During the same period，patients whose AHI＜5 times/h(31 patients)were included in the control group.There were no significant differences between sex ratio，age，BMI，TC of the two groups(P＞0.05).Then the comparison of differencewasmade between HOMA －IR and carotid IMT of the2 groups.The relativity between HOMA －IR，carotid IMT and AHI，total time ofapne a and hypopnea，the lowest SpO2，average SpO2were respectively assessed by Spearman correlation test.Carotid IMT and HOMA －IR were respectively chosen as the dependent variables，and age，body mass index(BMI)，total cholesterol(TC)，AHI，the lowest SpO2，total time of apnea and hypopnea were chosen as the independent variables for multiple stepwise regression analysis.［Results］Compared with the normal group，HOMA － IR and carotid IMT in OSAHS group increased significantly(P＜0.05).Spearman correlation analysis revealed that carotid IMT and HOMA －IR were both associated positively with AHI，total time of apnea and hypopnea，while they were both associated negatively with the lowest SpO2.Multiple stepwise regression analysis revealed that factors influencing IMTwere the lowest SpO2，which was followed by AHI，age，total time of apnea and hypopnea.Factors influencing HOMA － IRwere the lowest SpO2，which was followed by BMI，AHI，total time of apnea and hypopnea.［Conclusions］OSAHS is a risk factor of carotid artherosclerosis and insulin resistance.Treatment of hypoxemia has important role in preventing carotid artherosclerosis and insulin resistance.

sleep apnea;carotid artery;intima－media thickness;insulin resistance

R56

A

1671－7295(2012)03－0248－04

2011－12－27;

2012－04－01

朱宏霞(1980－)，女，遼寧大連人，碩士研究生。E－mail：carol1024@sina.com

王鎮山，教授。E－mail：WZSDL@yahoo.com

book=0,ebook=313