具有高危因素的子宮內膜癌術后輔助化療的進展

林 靚 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學附屬第三醫院婦產科，北京 100191)

具有高危因素的子宮內膜癌術后輔助化療的進展

林 靚①綜述 郭紅燕*審校

(北京大學附屬第三醫院婦產科，北京 100191)

* 通訊作者，E－mail:ghy0507@yahoo.com

① (福建省立醫院婦產科，福州 350001)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)占女性生殖系統惡性腫瘤的20% ～30%，并呈逐年上升趨勢，在西方國家已經超過宮頸癌成為最常見的婦科惡性腫瘤。在診斷的EC中，75% ～80%是FIGOⅠ期，5年生存率可達到95%以上［1］，具有高危因素的EC預后相對較差。高危因素包括特殊病理類型、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、組織學低分化、深肌層浸潤、病灶侵犯宮腔面積≥1/2、宮頸累及、淋巴血管間隙浸潤(LVSI)、淋巴結陽性、腹水或腹腔沖洗液細胞學陽性等，術后大多需要輔助治療來控制復發及提高生存率。目前，放療仍然是主要的輔助治療方式，但單純放療僅用于早期中低危的EC，且對于遠處復發及生存率無明顯改善。EC的化療始于20世紀60年代，目前，單藥或多藥聯合化療對晚期、遠處轉移以及Ⅱ型EC的治療價值得到肯定，但在具有高危因素的早期EC患者加用化療是否也能改善預后還存在一定的爭議。且化療仍有許多問題仍有待解決，如早期EC化療的適應證，化療與放療的聯合應用方式，化療對預后的改善情況，毒副作用增加后患者的耐受情況等都還需要進一步探討，本文對此進行綜述。

1 化療(chemotherapy，CT)

腫瘤治療指南中均未提及EC術后患者單獨應用化療，但關于這方面的研究對臨床治療有一定的指導意義。有關術后化療和放療的隨機對照研究見表1。Maggi等［2］將345例Ⅰ～Ⅲ期高危型EC術后分為2組，化療組(CT組)接受CAP(環磷酰胺+多柔比星+順鉑)方案化療，放療組(RT組)接受外照射，結果顯示 CT組及 RT組的無進展生存率(progress－free survival，PFS)及總生 存率 (overall survival，OS)無差異，研究還顯示放療有降低局部復發、化療有降低遠處轉移的趨勢。日本婦科腫瘤研究組(JGOG)［3］納入 385例高危因素為肌層浸潤≥1/2的Ⅰ～Ⅲ期EC術后患者，盆腔放療組和CAP方案化療組5年PFS和OS無顯著差異。將中危患者分為低中危(low－intermediate risk，LIR)組190例(Ⅰc、年齡 ＜70歲、G1～G2)和高中危(highintermediate risk，HIR)組 120 例(Ⅰc、年齡 70≥歲、G3)，結果顯示LIR患者中RT組和CT組的5年OS和PFS無顯著差異;HIR患者中CT組在改善生存方面明顯優于RT組，且治療副反應無明顯差異。因此，該研究組認為輔助化療可作為中危EC術后放療的替代選擇。Randall等［4］將396例Ⅲ～Ⅵ期晚期EC患者分為全腹腔放療(whole abdomen irradiation，WAI)組，AP方案(多柔比星 +順鉑)化療組，結果顯示晚期EC患者中AP組較WAI組的生存率顯著提高，但2組治療副反應還有待進一步研究。

目前，關于化療的回顧性研究較多，且一些研究結果從不同側面提示化療在輔助治療中的作用(表1)。Aoki等［5］回顧性研究170例具有高危因素的早期EC患者，比較CAP(環磷酰胺+多柔比星+順鉑)化療組和單純手術組的預后，結果顯示15例只有一個高危因素患者(深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤、低分化)均未接受輔助化療但無一例復發，因此提出設想只有0～1個危險因素時或許可以省略術后輔助化療。Kodama等［6］報道167例病灶局限于子宮的Ⅰb～Ⅲa期(僅腹水細胞學陽性)子宮內膜樣腺癌，比較接受VEP(依托泊苷+表柔比星+順鉑)或TPC(紫杉醇+吡柔比星+卡鉑)方案化療和單純手術患者預后，結果顯示組織學低分化是影響生存的獨立因素，建議這類患者術后補充輔助化療。Kim等［7］按輔助治療方式將105例早期EC分為CT組和RT組，結果顯示宮頸累及是影響PFS的獨立預后因素，Ⅱ期患者中CT組的5年生存率為87.5%，明顯高于RT組的30%，因此認為對宮頸累及的患者術后化療效果優于放療。

表1 EC術后單純化療的研究

2 聯合放化療(combined chemoradiotherapy，CRT)

對于具有高危因素的EC患者，放療控制局部復發的療效較好，化療能降低遠處轉移的危險，因此，聯合放化療成為目前研究的重點。聯合放化療可以選擇同步和序貫，序貫放化療有3種:放療－化療，化療－放療，化療－放療－化療即夾心療法(sandwich)。

序貫放－化療或化－放療是目前臨床上EC術后輔助治療使用較多的方法，相關的RCT見表2。GOG －34［8］是第1項 EC 序貫放 －化療的 RCT，181例早期EC術后盆腔放療結束后，隨機分為多柔比星化療組和觀察組，由于該研究樣本量較小且失訪率較高，結果顯示2組OS無明顯差異。Hogberg等［9］進行了2項針對具有高危因素EC的隨機臨床試驗:NSGO－9501/EORTC－55991和MaNGO ILIADE－Ⅲ。前者將378例Ⅰa～Ⅲc期隨機分為盆腔放療組和放－化療組，化療方案為TE(紫杉醇175 mg/m2+表柔比星60mg/m2)、AC［多柔比星40 mg/m2+卡鉑(AUC=5)］或 TC［紫杉醇 175 mg/m2+卡鉑(AUC=5～6)］;后者將156例Ⅱa～Ⅲc期同法分組，化療方案為 AP(多柔比星60 mg/m2+順鉑50 mg/m2)。2個RCT試驗合并統計后，放－化療組較放療組的OS和癌特異性生存率(cancer－specific survival，CSS)都顯著提高。因此，在術后輔助放療時加入輔助化療能夠提高無腫瘤殘留的EC術后患者的生存率，但是先化療后放療是否也能有類似的效果仍然存在爭議。Kuoppala等［10］將156例有高危因素的Ⅰa～Ⅲa期分為2組，A組72例術后4～5周接受2次放療，B組84例放療時間及劑量與A組相同，在第1次放療前及2次放療間歇接受共6個療程化療，方案為CEP(順鉑50 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+環磷酰胺500 mg/m2)。該研究認為對于有高危因素的EC術后患者，序貫化－放療并沒有提高OS及降低復發率，與放療相比急性毒性反應較輕但也增加了腸道并發癥的發生率。Fowler等［11］對31例Ⅲ～Ⅵ期術后殘余腫瘤＜2 cm的晚期EC，先進行3個療程的AC方案(多柔比星50 mg/m2+卡鉑50 mg/m2)化療，再WAI，隨訪觀察化療的毒性反應，其中3例發生慢性毒性反應，該研究僅是GOG對該序貫方案的一期試驗結果，更深入的研究結果值得期待。Schwandt等［12］回顧性研究105例Ⅲ～Ⅵa期EC，比較聯合放化療和化療對晚期EC的臨床療效，結果顯示聯合放化療與化療相比，有效延長了中位無瘤生存時間和總生存時間，是晚期患者比較理想的術后輔助治療方式。

夾心治療主要應用于晚期EC患者術后的輔助治療，除小樣本的前瞻性隊列研究外，其余均為回顧性研究，對臨床療效的評估還需要進一步的RCT研究(表2)。Secord等［13］進行了一項晚期EC多中心回顧性研究，109例Ⅲ ～Ⅵ期分為3組，CRC組(CT+RT+CT)45例，RC組(RT+CT)18例，CR組(CT+RT)46例，結果顯示CRC組3年OS及DFS優于RC組和CR組，校正后差異仍有統計學意義。Lupe等［14］對33例晚期EC術后進行前瞻性隊列研究，TC方案(紫杉醇175mg/m2+卡鉑350mg/m2)化療4個療程后，盆腔放療45 Gy，再加2個療程化療，結果顯示僅1例出現盆腔復發，無一例出現治療相關性死亡，因此，晚期EC患者對該療法耐受性好，可進一步應用于臨床。Geller等［15］對23例晚期EC實施術后夾心療法，化療方案為TC(紫杉醇/多西他賽+卡鉑)，結果提示夾心療法對PFS和OS均有改善，且患者具有良好的耐受性。

表2 EC術后序貫放化療的研究

由于部分化療藥物如鉑類、紫杉醇、吉西他濱等有放射增敏作用［16］，同步放化療也應用于EC術后輔助治療，但僅有小樣本的研究(表3)。RTOG 9708［17］對Ⅱ ～Ⅲ期患者放療同時給予順鉑 50 mg/m2化療(第1、28天給藥)，結果顯示同步放化療控制局部復發效果較好。GOG－9907［18］納入35例高危型 EC，全腹外照射放療(whole abdominal radiation therapy，WART)同時進行TP方案周療的最小耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，結果顯示順鉑25 mg/m2+紫杉醇20 mg/m2為最合適劑量。另外，在針對Ⅱ型EC的治療方面，Kelly等［19］對51例子宮漿液性乳頭狀腺癌進行回顧性研究，結果表明Ⅰa、Ⅲa期患者同步放化療優于傳統放療，尤其是Ⅰa期患者生存率有提高的趨勢，Ⅲc、Ⅵ期的晚期患者無論采取同步放化療還是放療預后都極差。在同步放化療基礎上鞏固化療的目的是降低具有高危因素患者術后的復發率。Mangili等［20］、Foad等［21］、Narayan 等［22］進行的臨床研究均證實了同步放化療+鞏固化療降低局部復發和遠處轉移、提高生存率的可行性，大樣本的Ⅲ期臨床試驗將對該方案進一步評估。

表3 EC術后同步放化療的研究

目前研究顯示，對于具有高危因素的早期EC，單純化療或聯合放化療的療效均優于單純放療，化療方案主要為CAP或AP。對于晚期及復發EC，聯合放化療控制局部及遠處轉移的療效較好，尤其夾心治療是Ⅲ～Ⅵ晚期EC術后輔助治療的理想選擇，但須嚴密監測毒副反應。臨床隨機對照研究主要集中于化療與放療、序貫放化療與放療對比上，其他各種研究均為小樣本回顧性研究。因此，如何對不同患者選擇個性化的術后輔助化療方式，仍有待大樣本的循證醫學研究進一步證實。

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(責任編輯:李賀瓊)

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