鹽酸頭孢吡肟的合成

王紅波，楊銀萍，趙薦飛

(1.魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006;2.臨沂大學化學實驗中心，山東臨沂276003)

鹽酸頭孢吡肟(Cefepime Hydrochloride)，化學名為:1－［［(6R，7R)－7－［(2Z)－(2－氨基－4－噻唑基)－(甲氧亞氨基)乙酰胺基］－2－羧基－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜二環［4.2.0］辛－2－烯－3－基］甲基］－1－甲基吡咯烷鎓氯鹽酸鹽，是20世紀90年代由Bristol－Myers Squibb公司研發的第四代頭孢類抗生素。1993年首次在瑞典上市，1998年獲得我國進口批準，并于2000年開始在我國臨床上使用。目前已用于多種細菌感染性疾病的治療［1］，其結構式如下:

該化合物作為第四代頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，并增強了對革蘭陽性菌的作用，特別是抗鏈球菌，肺炎鏈球菌的活性大大增強，顯示了優良的廣譜抗菌活性。同時對β內酰胺酶穩定，臨床主要用于各種嚴重感染，如呼吸道感染、泌尿系統感染、膽道感染、敗血癥等［2，3］。

鹽酸頭孢吡肟的合成方法有多種，大部分以7－ACA及其衍生物為起始原料［4］，如文獻［5］報道:以保護羧基的7－ACA衍生物為起始原料，然后用苯甲醛保護分子中的氨基，再先后與NaI和N－甲基吡咯(NMP)反應，所得到的中間體用甲酸和鹽酸脫保護，然后進一步與活性酯反應，得到鹽酸頭孢吡肟，反應式如下:

我們查閱了大量文獻，并以實驗為基礎，選擇以7－ACA為起始原料，在環己烷中，用六甲基二硅氨烷(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)將7－ACA中的氨基和羧基同時硅烷化，產物不需進一步分離，然后與NMP和TMSI的反應產物混合，在TMSI的作用下，生成重要的中間體2，所得中間體2在水和二甲基甲酰胺的混合溶劑中，與活性酯反應得到目標產物1，即鹽酸頭孢吡肟。該路線反應條件溫和，原材料廉價易得，操作簡單，收率、純度高，且反應中所用溶劑毒性較小，可以回收套用，對環境污染小，有望成為工業生產頭孢吡肟的主要方法，其反應式如下:

1 儀器和藥品

1.1 儀器 Bruker－DRX500核磁共振儀，PerkinElmer 2400series型元素分析儀，LC－10AVP型高效液相色譜儀。

1.2 藥品 7－ACA(工業級)，AE活性酯(工業級)，丙酮(工業級)，環己烷(工業級)，三乙胺(工業級)，NaI(CP)，六甲基二硅胺烷(工業級)，三甲基碘硅烷(工業級)，異丙醇(工業級)，二甲基甲酰胺(工業級)，二氯甲烷(工業級)，氫碘酸(工業級)，鹽酸(工業級)。

2 實驗部分

2.1 (6R，7R)－7－氨基－3－［(1－甲基－1－吡咯烷鎓鹽)甲基］頭孢－3－烯－4－羧酸氫碘酸鹽(中間體2)的合成 40 g 7－ACA(147 mmol)、300 mL環己烷加入到1 000 mL三口瓶中，室溫攪拌，滴加六甲基二硅胺烷37.2 mL(176 mmol)，再加入三甲基碘硅烷0.8 mL(5.6 mmol)，加熱回流12 h，自然冷卻到室溫，得硅烷化的7－ACA，保存待用。

另取100 mL三口燒瓶，加入N－甲基吡咯21.36 mL (205.4 mmol)和環己烷80 mL，室溫攪拌，緩慢滴加三甲基碘硅烷29.2 mL(205.4 mmol)，攪拌10 min，保存待用。

將上面兩份溶液充分混合，室溫攪拌30 min，滴入三甲基碘硅烷8.4 mL(59 mmol)，然后反應混合物緩慢升溫到37℃反應40 h，反應混合物冷卻到5℃，緩慢滴加異丙醇20 mL，充分攪拌，再滴加22.8%的氫碘酸溶液100 mL，攪拌15 min后靜置分液，環己烷層用20 mL水洗滌，合并水相，先后用硅藻土和活性炭處理，過濾，固體用80 mL水洗滌，合并水相，加入異丙醇1 000 mL，0℃保溫攪拌析晶1 h，過濾，真空干燥得中間體2 39 g(62.4%)，經 HPLC測定，純度為97.5%。1H－NMR(D2O，500 MHz)δ:2.14～2.33(m，4H)，3.00(s，3H)，3.46－3.67(m，5H)，3.96(d，1H)，4.09(d，1H)，4.73(d，1H)，5.21(d，1H)，5.41(d，1H)。

2.2 鹽酸頭孢吡肟的合成 1 000 mL三口瓶中加入水550 mL、DMF 250 mL、中間體2 39 g和AE活性酯80 g，冷卻至－5℃，充分攪拌，緩慢滴加三乙胺37 mL，控溫0℃以下攪拌反應1 h，然后升至室溫攪拌反應6 h，反應液用二氯甲烷萃取3次(200 mL×3)，有機相再用300 mL水反萃一次，合并水相，水相活性炭和氧化鋁處理，然后加入6 mol·L－1的鹽酸40.6 mL，室溫攪拌1 h，然后加入丙酮2.5 L，攪拌4 h，過濾，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟46.6 g，收率89%，經HPLC測定，純度為99.5%。元素分析(C19H24N6O5S2·2HCl· H2O)測量值(計算值，%):C:39.3(39.9)，H:4.7(4.9)，O: 17.2(16.8)，N:14.4(14.7)，Cl:12.6(12.4)，S:11.6(11.2);1H－NMR(DMSO，500 MHz)δ:2.09(m，4H)，2.97(s，3H)，3.46～3.64(m，4H)，3.94(s，3H)，4.11，3.71(dd，2H)，4.61，4.41(dd，2H)，5.38(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.93 (s，1H)，9.20(br s，4H)，9.89(d，1H);13C－NMR(DMSO，500 MHz):δ:21.14，28.61，47.22，58.37，59.03，62.88，63.04，64.18，63.65，110.40，113.43，132.50，132.79，144.74，160.87，162.91，163.24，170.01。

［1］ 梁月晴，尹文潔.頭孢吡肟的藥理作用及臨床應用［J］.中國全科醫學，2000，3(4):313－314.

［2］ 黎曙霞，任斌.頭孢吡肟的臨床應用［J］.新醫學，2004，35(1):49－50.

［3］ 陳毓強，陳家璇.第四代頭孢菌素——頭孢吡肟［J］.中國藥業，1999，8(11):61.

［4］ 郝軍香，李謙和，彭東明.頭孢吡肟的合成進展［J］.合成化學，2004，12(1):43－48.

［5］ Naito T，Aburaki S，Kamachi H，et al.Synthesis and structure－activity relationships of a new series of cephalosporins，BMY－28142 and related compounds［J］.J Antibiot (Tokyo)，1986，39(8):1092－1107.