治療醒后失眠藥物——Intermezzo

任曉冉

(山東誠創醫藥技術開發有限公司，山東濟南250101)

2011年11月23日，美國食品藥品管理局(FDA)批準Transcept制藥公司的Intermezzo(Zolpidem tartrate，酒石酸唑吡坦舌下含服片)用作半夜覺醒后難以再次入睡的按需治療藥物。目前，Intermezzo是唯一適用于在半夜用藥治療這種類型失眠癥的輔助睡眠藥。

通用名:Intermezzo

商品名:Zolpidem tartrate

化學式:N，N －6－trimethyl－2－p－tolylimidazo［1，2－α］pyridine－3－acetamide L－(+)－tartrate(2:1)

結構式:

1 作用機制

唑吡坦是酒石酸唑吡坦的活性部分，其化學結構不同于地西泮、巴比妥類或其他已知的催眠藥，它與一種γ－氨基丁酸－苯二氮卓(GABA－BZ)復合物相互作用而發揮類似地西泮的藥理性質。與地西泮非選擇性的結合與活化所有苯二氮革受體亞群相反，唑吡坦在體外與α1/α5亞群BZ1受體高親和比優先結合。

2 藥代動力學

吸收:服用后Intermezzo在舌下腔內分解。經過約35 min至約75 min的研究，不論男女，Intermezzo都能以一個平均Tmax迅速被吸收。

在健康普通志愿者(21歲～45歲)中，給予3.5 mg Intermezzo后，女性的平均Cmax和AUC分別為77 ng·mL－1和296 ng·h·mL－1，男性的的平均 Cmax和 AUC 分別為 53 ng·mL－1和 198 ng·h·mL－1。在女性中，1.75 mg 劑量 Intermezzo的平均 Cmax和 AUC分別為37 ng·mL－1和 151 ng·h·mL－1。

食物分別降低3.5 mg劑量 Intermezzo的 Cmax和 AUC 42%和19%，推遲達到峰值的時間(Tmax)近3 h。因此，Intermezzo不應隨餐服用或餐后立即服用。

分布:根據口服唑吡坦獲得的數據，總蛋白結合為(93±0.1)%，在 40 ng·mL－1和 490 ng·mL－1之間剩余的常量不依賴于濃度。

代謝:根據口服唑吡坦獲得的數據，酒石酸唑吡坦被轉化為主要經腎臟排泄的無活性的代謝產物。

排泄:單次3.5 mg劑量的酒石酸唑吡坦舌下含服片的消除半衰期約為2.5 h(范圍:1.4 ～3.6 h)。

3 臨床研究

3.1 半夜覺醒試驗 Intermezzo的安全性和療效已在2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中得到評估，受試者均患有以半夜覺醒后難以再次入睡為特征的失眠癥。在這些研究中，根據《精神障礙的診斷和統計手冊》確診患者患有原發性失眠，至少一周三次持續至少30 min的延長性半夜覺醒。

睡眠實驗室研究(預定劑量):年齡在19～64歲之間(N=82，58名女性，24名男性)的有半夜覺醒難再入睡病史的成人患者在一項雙盲、安慰劑對照、3期睡眠實驗研究中進行了評價。最初的結果測量是持續睡眠的潛伏期(LPS)。

與安慰劑比較，3.5 mg和1.75 mg劑量的Intermezzo均明顯縮短半夜覺醒后客觀(多導睡眠描記法)和主觀(患者估計)的睡眠潛伏期。女性服用1.75 mg的Intermezzo和男性服用3.5 mg的Intermezzo對睡眠潛伏期的影響是相似的。

門診病人研究(需要劑量):年齡在18～64歲之間(N=295，201名女性，94名男性)的有半夜覺醒難再入睡的成人患者在一項雙盲、安慰劑對照的4周門診患者的Intermezzo研究中進行了評價。當半夜覺醒后難再入睡時，患者根據需要服用研究藥物(3.5 mg Intermezzo或安慰劑)，證明患者至少可以保持4 h的睡眠時間。與安慰劑比較，半夜覺醒后服用3.5 mg Intermezzo的患者再次入睡的主觀(患者估計)時間明顯縮短。

3.2 特殊安全性研究 40名健康受試者經過一項隨機、雙盲、安慰劑對照、主動控制、單中心、4期和雜交研究對Intermezzo半夜給藥后在第二天早上的藥效進行了評價。4種隨機治療方法包括4 h前給予3.5 mg Intermezzo、3 h前給予3.5 mg Intermezzo、安慰劑和9 h前給予陽性對照藥(一種未經批準的鎮靜催眠藥)。主要的測量結果是側臥位標準偏差(SDLP)的變化、藥效減弱的測量。結果運用一種對稱分析方法進行分析，在安慰劑條件下測定自身SDLP有變化的受試者比率，在統計學上明顯高于反映臨床藥效減弱的閾值。

研究表明:在對稱分析SDLP惡化的患者中，唑吡坦的估計血液水平可能會出現風險。在一些女性中，服用3.5 mg劑量的Intermezzo造成唑吡坦血中濃度保持或有時明顯高于服藥后4 h或更長時間時的水平。因此，女性的推薦劑量為1.75 mg。在女性服用1.75 mg劑量和男性服用3.5 mg劑量后4 h，對SDLP小的負面影響可能依然存在，一些潛在的負面影響不能完全被排除。

4 規格與劑量

規格有1.75 mg與3.5 mg的舌下含片。對于非老年患者而言，Intermezzo的推薦劑量為1.75 mg(女性)或3.5 mg(男性)，需要時每晚服用一次。

5 適應證

Intermezzo應只用于失眠者還可以在床上睡至少4 h的時候，不宜在酒后或采取了其他睡眠幫助時服用。

6 不良反應

Intermezzo的不良反應為頭痛、惡心和乏力。同其他鎮靜催眠藥一樣，Intermezzo也具有中樞神經系統(CNS)抑制作用，與其他CNS抑制劑(如苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、三環類抗抑郁藥、酒精)配伍應用可增加發生CNS抑制的風險。服用Intermezzo的患者可能會出現血管水腫和其他提示過敏反應的癥狀，嚴重時可致命。