雷奈酸鍶的合成

徐 彥，蘇 曼，曲春生

(1.山東司邦得制藥有限公司，山東濟南250216;2.山東鉑源藥業有限公司，山東濟南251400)

雷奈酸鍶(strontium ranelate，1)，化學名稱為5－(N，N－二羧甲基)氨基－4－氰基－3－羧甲基－2－噻吩甲酸二鍶鹽，商品名為普特羅鍶(Protelos)，是由法國施維雅(Servier)公司研制，于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市，同年12月1日在英國上市。用于預防和治療絕經后婦女的骨質疏松。目前雷奈酸鍶已經在全球45個國家成功上市。雷奈酸鍶做為唯一一種既能刺激成骨細胞形成，又能抑制破骨細胞吸收功能的新一代抗骨質疏松藥，對降低骨折風險、增強骨強度和骨密度有肯定療效，該藥耐受性好，副作用小，是不可多得的抗骨質疏松良藥。

國外文獻報道［1］合成雷奈酸鍶是以5－氨基噻吩為起始原料，經過烷基化生成5－氨基噻吩四乙酯，再在堿性環境中水解，成鹽，生成雷奈酸鍶。文獻報道［2］合成5－氨基噻吩是將1，3－丙酮二羧酸二乙酯與丙二腈、嗎啉和升華硫同時加入到乙醇中進行反應，所得產物產率較低。

國內文獻［3，4］報道的雷奈酸鍶的制備方法大多以檸檬酸為起始原料，經過脫羧、酯化、環合、烷基化、水解和成鹽反應制得雷奈酸鍶。采用該方法制備的產品有關物質較高，由于雷奈酸鍶在絕大多數溶媒中不溶，依靠后期精制去除雜質相當困難，很難達到藥品注冊報批的要求。本實驗對此法進行了改進，在無溶劑條件下，先將無水檸檬酸與氯磺酸和乙醇反應生成丙酮二羧酸二乙酯(2)，然后與丙二睛、硫、二乙胺及硫化鈉在水中反應生成5－氨基－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－羧甲基)－2－噻吩甲酸乙酯(3)，再以丙酮為溶劑并在碳酸鉀存在下和溴乙酸乙酯反應生成5－［二(2－乙氧基－2－羧甲基)氨基－］－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－羧甲基)－2－噻吩甲酸乙酯，最后分批投入氫氧化鍶溶液中水解成鹽生成雷奈酸鍶(1)并加乙酸去除雜質。

1 實驗部分

1.1 合成路線

圖1 雷奈酸鍶的合成路線

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器 DZF6050型真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司);YRT－3藥物熔點儀(天津大學精密儀器廠); YP202N型電子天平(上海精密科學儀器有限公司);SHIMADZU SPD－20A高效液相色譜儀(日本島津公司);Agilent7890A氣相色譜儀(安捷倫科技公司)。

1.2.2 試劑 丙二腈(如東通園化工有限公司，≥99%)，溴乙酸乙酯(鹽城市龍升精細化工廠，≥99.0%)，四丁基溴化銨(無錫浩勝化工產品有限公司，≥99%)，1，2－二氯乙烷、無水檸檬酸、無水乙醇、無水硫酸鎂、二乙胺、丙酮、碳酸鉀、氫氧化鍶等均為分析純。

1.3 實驗步驟

1.3.1 丙酮二羧酸二乙酯(2)的合成 將1，2－二氯乙烷100 mL、氯磺酸62.5 g依次加入500 mL圓底燒瓶中，啟動攪拌，降溫，控溫溫度在20～25℃，分批投入無水檸檬酸25 g，控制溫度下反應5 h至無氣泡產生。控制溫度在30℃以下滴加乙醇75 mL，滴加完畢升溫至30～35℃保溫反應2 h，降溫至25℃左右，滴加冷卻至5℃以下的水120 g，滴加過程中控制溫度在20℃以下，滴加完畢攪拌30 min，靜置分層，分出有機層，用適量水和飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌1次，加入無水硫酸鎂20 g干燥，過濾，得到淡黃色油狀物(2)21.58 g，收率83%，純度≥95.0%(GC面積歸一化法)，bp:249.5～250.5℃(文獻［5］:收率70%，bp:250℃)。

1.3.2 5－氨基－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－羧甲基)－2－噻吩甲酸乙酯(3)的合成 將(2)21.58 g、丙二腈(10 g)、水(40 g)加入500 mL圓底燒瓶中，攪拌降溫至10℃以下，將二乙胺7.4 g和水20 g混合液緩慢滴加到反應瓶內，滴加過程中注意控制溫度不要高于20℃。滴完后升溫至40℃左右保溫1 h，然后加硫粉3.2 g、硫化鈉(60%)1.5 g，升溫至55～60℃保溫反應，過程用TLC檢測(展開劑:乙醇－正己烷=4∶1)，3 h后TLC顯示反應完畢，溫度降至室溫，過濾，水洗，收集濾餅，烘干得到淡黃色粉末(3)24.1 g，收率為80%，純度≥98.0%(HPLC面積歸一化法)，mp:137～139℃。(文獻［6］:收率70%～75%，mp:137℃ )。

1.3.3 5－［二(2－乙氧基－2－羧甲基)氨基－］－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－羧甲基)－2－噻吩甲酸乙酯(4)的合成 將丙酮126 g、碳酸鉀23.7 g、四丁基溴化銨1.1 g，(3)20 g加入500 mL圓底燒瓶中，攪拌降溫至10℃以下，緩慢滴加溴乙酸乙酯33.6 g，滴加溫度控制在20～25℃，滴加完畢，升溫回流反應，過程用TLC檢測(展開劑:丙酮－乙醚=1∶4)，12 h后TLC顯示反應完畢。冷卻至室溫，過濾，濃縮濾液，加入乙醇160 g，攪拌下析出固體，過濾，乙醇洗滌，收集濾餅，干燥得淡黃色結晶，用乙醇重結晶，抽濾、烘干，得到類白色結晶(4)約30 g，收率約為78%，純度≥99.0%(HPLC面積歸一化法)，mp:103～104℃。［文獻［1］:收率為65%，mp:103℃］。

1.3.4 雷奈酸鍶(1)的合成 將氫氧化鍶21 g、水300 g加入1 000 mL圓底燒瓶中，加熱至90℃攪拌溶解，分三次加入(4)(分別為16 g、9 g、5 g)，同時蒸出反應生成的乙醇，(4)加完之后繼續蒸餾2 h，接收蒸出的乙醇和水的混合液150～200 g，加5%的乙酸溶液60 g，回流2 h，降溫至80℃，抽濾，濾餅用60℃熱水沖洗，濾餅重新投入反應瓶，加水(450 g)，加熱回流1 h，降溫至30℃以下，抽濾，烘干，得白色結晶(1)約34 g，收率約為80%，含量≥99.8%［HPLC法:色譜條件參照雷奈酸鍶干混懸劑進口藥品注冊標準(標準號: JX200601124)含量項下方法。用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的C8柱;流動相為水(用稀磷酸調節pH=2.0)－甲醇－四氫呋喃(90∶5∶5);柱溫為35℃;檢測波長為240 nm;流速1.0 mL·min－1］，有關物質:總雜≤0.2%，最大單雜≤0.05%(HPLC法:條件同含量測定)，有關物質圖譜見圖2(文獻［7］:有關物質0.6%，純度99.1%)。IR(KBr):υOH3 391，υC≡N2 206，υC=O1 579。1H－NMR(D2O+DCl):3.77(2H，s，CH2)，4.26(4H，s，CH2×2)。13C－NMR(D2O+DCl):33.55 (1C，CH2)，55.38(2C，CH2×2)，115.55(1C，CN)，88.52 (1C，雜環C)，112.88(1C，雜環C)，143.25(1C，雜環C)，166.86(1C，雜環C)，163.54(1C，C=O)，171.84(2C，C=O ×2)，173.29(1C，C=O)［文獻［7］:IR(KBr):υOH2 000～3 700，υC≡N2 210，υC=O1 500～1 700;1H－NMR:3.9(2H，s，CH2)，4.4(4H，s，CH2×2)］，本實驗合成(1)的IR及1HNMR數據與文獻報道一致。

2 討論

中間體(3)的合成，產物純度得到很大提高，由于反應用純化水代替了文獻報道工藝中的反應溶媒乙醇，加硫化鈉做催化劑提高硫粉在水中的溶解度，不但降低了成本，而且抑制了副反應的發生，使得主要雜質去除更加徹底，無需用乙醇進行重結晶即可達到文獻報道的純度≥98%，可有效地降低成本。

雷奈酸鍶既不溶于水也不溶于有機溶劑，對該化合物的純化非常困難，因此在最后一步水解成鹽反應過程中，采用分批將中間體(4)投入氫氧化鍶溶液中，并及時蒸出生成的乙醇的方法，以保證水解完全并抑制非極性雜質的產生，水解完成后加乙酸回流去除極性雜質，使終產品雷奈酸鍶的含量提高，雜質降低。

3 結論

本路線合成的雷奈酸鍶，產品純度好，收率高，且成本有顯著降低。該工藝切實可行，易于工業化。

［1］ Wierzbicki M，Bonnet J.Divalent metal salts of 2－(NN－di(carboxymethyl)amino)－3－cyano－4－carboxymethylthiophene－5－carboxylic acid:US，5128367［P］.1990－8－31.

［2］ Gewald K，Schinke E，Bottcher H.Heterocyclen aus CH－aciden Nitrilen，Ⅷ.2－Amino－thiophene aus methylenaktiven Nitrilen，Carbonylverbindungen und Schwefel［J］.Chem Ber，1966，99(1):94－99.

［3］ 丁翔宇，蔣華，賈湘曼，等.抗骨質疏松藥雷尼酸鍶的合成［J］.中國藥學雜志，2008，43(11):874－876.

［4］ 孫寧寧，王德才，江建.雷尼酸鍶的合成［J］.化工時刊，2007，21(7):55－56.

［5］ 樊能廷.有機合成事典［M］.北京:北京理工大學出版社，1992:341－342.

［6］ Wierzbicki M，Gagniant D，Gagniant P.N327－Réactivité desamino－2thiophènes.Application à la synthèse de quelquesthiéno［2，3－b］pyrrole［J］.Bull Soc Chim Fr，1975，(7－8):1786－1792.

［7］ 王強，潘紅娟，袁哲東.雷奈酸鍶的合成［J］.中國醫藥工業雜志，2007，38(2):76－77.