醫學藥用過濾器安全使用的分析

王友良 陳長江 趙 俊

當前，過濾工藝已成為藥品、生物制品生產中常用的一種可靠的技術手段，被廣泛地應用在制藥生產的水系統、氣體處理、工藝過程之中。過濾技術是利用過濾介質對細菌或雜質的攔截作用，去除液體或氣體中的雜質與細菌的過程。通常過濾類型有截流捕獲及錯流(切向流)捕獲。

1 醫藥過濾機制

1.1 截流捕獲

過濾中所有的流體垂直地穿過濾膜的表面，被阻擋的物質堆積于膜上。將大于過濾介質孔隙的微粒截留在過濾介質表面的過篩作用截留，以及把不溶性固體微粒全部截留在過濾介質深層的深層作用截留。這種過濾方式，隨著過濾介質表面和深層中顆粒的逐漸增多，孔隙被逐漸堵塞而變小，有效的過濾面積隨之減小，直到膜被完全堵塞，縮短過濾器的壽命。

1.2 錯流(切向流)捕獲

錯流過濾是過濾液體的流動方向與過濾介質的設置方向相平行，液體是沿著膜的表面流過膜，這種過濾方式利用平行于過濾介質的較大流量的循環流動，使顆粒在過濾膜上的堆積降低到最小的程度。能夠消除由于孔隙堵塞帶來的大部分流量的衰減，錯流捕獲過濾可以使通過過濾介質的流量增加幾個數量級。因此，為延長過濾介質的壽命，大多數超濾系統都采用錯流(切向流)方式運行[1]。

2 醫藥過濾器的分類

過濾器材通常有濾柱、濾膜等。濾柱系用硅藻土或垂熔玻璃等材料制成；濾膜大多是高分子化合物(高聚物)制成，如醋酸纖維素、硝酸纖維素、聚丙烯酸、聚氯乙烯、尼龍等。過濾按濾膜結構可分為深層過濾、表面過濾和膜過濾3種類型；按濾膜作用可分為澄清過濾、預過濾和終端過濾。

2.1 深層過濾和對應的澄清過濾

深層過濾和對應的澄清過濾其過濾介質的厚度通常在3～20 mm之間，介質材料呈不規則的交錯堆置，過濾孔徑分布較寬，此時，膜對顆粒的捕獲是以吸附作用為主[2]。

2.2 表面過濾和對應的預過濾

表面過濾和對應的預過濾其過濾介質厚度較深層過濾為薄，＜1 mm。介質材料呈較規則的高聚物結構，被介質材料截留的顆粒是借助篩分和吸附機制完成的，因其捕獲贓物的能力強，適用于大多數過濾要求，可延長終端過濾器的壽命。

2.3 膜過濾和對應的終端過濾

膜過濾和對應的終端過濾其過濾介質很薄，一般過濾孔徑≤0.22 μm，介質材料呈規則的高聚物結構，固體顆粒被介質借助篩分作用截留在膜的表面[3]。

2.4 濾膜的分類

根據微孔大小及用途濾膜過濾器可分為以下3類。

(1)微孔過濾：孔徑為0.10 μm、0.22 μm、0.45 μm、0.65 μm、0.8 μm、1.0 μm。主要用于去除微粒，0.1 μm去除病原體，0.22 μm去除細菌。

(2)超濾：孔徑約5 nm。主要用于分子分離、病毒分離、膠質分離、水質純化。

(3)反滲透：孔徑約0.5 nm。主要用于去鹽、水質純化、抗生素濃縮[4]。

過濾器的種類很多，醫藥行業常用的有一般性雜質過濾器和除菌過濾器。常用的有沙芯棒過濾器、玻璃棒過濾器、微孔濾膜過濾器、非石棉板框過濾器、柱式過濾器等。在生物工藝中應用較廣并具有工業意義的過濾器主要是壓力和真空過濾器兩大類[5]。

3 板框式過濾器與柱式過濾器的比較

3.1 主要結構

(1)板框式過濾器結構較之復雜，板框式壓濾機的濾板和濾框通常為正方形，也有圓形；板框數一般為10～60塊。主要由機架、過濾板、過濾框、過濾紙板、管路、閥門、壓力表等零部件和一個置于濾器下面的不銹鋼托盤構成。機架由兩根平行等高的橫梁，濾板和濾框架在橫梁上，兩端具有支承夾板，其一端為固定端板，另一端為活動端板，可以板框在橫梁上移動。濾板和濾框之間隔有濾布(過濾紙板)，用壓緊裝置自活動端板向固定端板方向壓緊(如圖1所示)。壓緊裝置有手動、電動和液壓3種[6]。大型板框式濾器設計有液壓系統，由液壓泵、油缸、溢流閥、單向閥、壓力表和聯結體組成。

圖1 板框過濾器

(2)柱式過濾器結構簡單。由1個底盤、1個套筒、1個芯棒、2個隔板、管路、閥門、壓力表等零部件組成(如圖2所示)。

醫藥過濾器凡與制品接觸的部位，采用材料均為316L(00Cr17Ni14Mo2)不銹鋼或聚丙烯等衛生級材料制成。

圖2 柱式過濾器

3.2 工作原理

(1)板框過濾器是一種夾持過濾器，在兩片板之間安放過濾工藝所需孔徑的微孔濾板，待過濾的溶液通過輸液泵，在一定的壓力下，從進液孔進入到各個濾室，微(顆)粒物或微生物被濾板截留在濾室中，過濾澄清的液體則通過板框上的出液孔收取。

(2)柱式過濾器是一個完全密閉的過濾系統，柱式過濾器通過輸液泵加壓，使藥液通過過濾芯，其雜質或微生物被攔截捕獲，而所需的澄清濾液則由過濾器出口收取。

3.3 密閉性

(1)板框式過濾器的連接是板框與濾板之間的直接連接，每個板框與濾板就有一周圈接縫，連接部位較多，致使泄漏的概率增高，濾板邊緣泄漏易滋生細菌。由于泄露量較大，如果將泄漏的藥液廢棄，則有損失，若定時將泄露到不銹鋼托盤中的制品回收重新過濾，從而使制品接觸熱原物質和造成污染的概率增高。

(2)柱式過濾器為完全封閉式濾筒，僅有底盤和套筒之間需要連接。在連接處有“O”形衛生級橡膠墊圈作密封，兩者結合緊密，影響泄漏的連接部位很少，使濾器套筒內外能夠完全隔離，無外部污染并可以達到零泄露。

3.4 清潔性

(1)板框式過濾器為非衛生型設計，死角多，易藏污納垢，衛生條件難以達到無菌要求。

(2)柱式濾器為衛生級濾筒設計，超精密拋光，使生物附著最小化。無固體顆粒殘留死角，當需要清洗時只要將可拆卸的濾芯取出處理后或更換新的濾芯重新裝入即可，清潔、簡易、快速，易于清洗和滅菌處理。

3.5 易操作性

(1)板框式過濾器裝備復雜、操作繁瑣，需熟練者數人方能操作，對操作有嚴格的要求，須經專業培訓后方能上崗。裝拆板框及缷渣勞動強度大，濾板更換安裝一般需1 h以上。

(2)柱式過濾器操作簡便，經正常培訓就可上崗操作，使用維護極為方便，節省時間和人力，低操作成本。柱式濾器結構簡單，拆裝快捷方便，濾芯更換安裝只需15 min。

3.6 其他特點與應用范圍

(1)板框式濾器加工不易，需耗費大量鋼材，其體積大、占地面積大、笨重，搬運安裝不便，無法靈活調度使用。輔助時間長，生產效率低。使用后含大量制品，換濾板時形成大量浪費。但板框式濾器的過濾面積較大，流量大，適用范圍廣，在制藥、化工及食品等行業有廣泛的用途[7]。

(2)柱式過濾器為完全密閉衛生級過濾系統，避免外部污染和貴重產品損失；保證操作的安全和方便；可在線完整性檢測，確保濾芯安裝正確和系統完整性；占地面積小，相同過濾面積的體積只有板框式濾器的33.3%～50%，輕巧靈活；清洗和滅菌的方法易于認證。廣泛用于醫藥、生物工程、化工、生化水處理等工業領域。

4 醫藥過濾器的選擇

在制藥工藝中要根據過濾液體或氣體的不同情況區別選擇過濾器，液體過濾器可依據待過濾液體中顆粒的特性來確定。當待過濾液體中主要是軟性的顆粒時(如膠體顆粒、凝膠狀顆粒和微生物)宜選用最佳組合的深層過濾器和表面過濾器；當待過濾液體中主要是硬性的顆粒時(硅藻土、塵埃和活性炭)，可選用多層的表面過濾器。通常采用上述2種過濾器的組合結構，而用作空氣和其他氣體除菌過濾的過濾器則采用疏水性的膜過濾器。

4.1 醫學藥用過濾器的基本要求

(1)過濾器的結構材料必須是中性的。不應與過濾或清洗的任何物質發生反應，不得濾除藥液的組分，不得對被濾過成分有吸附作用或向藥液釋放物質；不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器；也不因過濾介質的濃度、溫度、酸度(pH值)而溶解或有析出物質。

(2)過濾器能滿足過濾物質的流量。通常承受較大流量的過濾介質為薄型，有較高的孔隙率，也可通過調節過濾面積來滿足工藝要求。

(3)過濾器應有較好的強度，在工藝過程中不易被損壞，能夠承受超過使用壓力的壓強，在一定程度上能抗御管道系統的水錘、氣錘沖擊。

(4)過濾介質要有良好的熱穩定性，能耐受濕熱(蒸汽)滅菌，不會因此而發生收縮、脆化、折皺等。不會改變過濾器的化學相容性及介質的生物承載能力。

(5)過濾器應有較大的取走生物載荷能力，即孔徑均勻，攔截微生物的能力強。

(6)過濾器應有較長的使用壽命，在工藝過程中不會很快發生堵塞，并且在發生堵塞以后能夠通過清洗、滅菌重新投入使用。

(7)在滿足生產工藝要求的基礎上，過濾器的成本應盡可能降低。根據不同的生產工藝的具體情況，找到最低的批過濾成本。降低生產過濾的成本應結合過濾的量、過濾的可靠性、更換過濾器的時間、設備的具體情況和使用的靈活性等方面綜合考慮。

4.2 微孔薄膜過濾器濾芯的材質及性能[8]

(1)樹脂濾材多為平板式濾膜，廣泛用于液體、氣體的過濾。

(2)聚偏二氟乙烯(PVDE)為親水性膜，能夠耐受反復洗滌并可采用濕熱滅菌。

(3)聚丙烯(PP)其孔徑較大，可制成筒式濾器，多用于物料的粗濾，特別適用于侵蝕性溶劑的除菌過濾。

(4)聚砜具有耐溫、耐熱、親水性，多用于物料的精過濾。

(5)尼龍具有親水性，適用于物料的精過濾。

(6)聚四氟乙烯(PTFE)為疏水性，用于水及氣體精濾，除菌級孔徑為0.22 μm，溫度耐受性好[1]。

5 醫藥除菌過濾器

過濾除菌是利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法[9]。常用于氣體、熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料，微孔濾膜分親水性和疏水性2種。濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定[10]。通常除菌過濾器的濾材過濾孔徑d≤0.22 μm。除菌過濾器的作用機制是對細菌的截留，即篩分、吸附和捕獲；由于細菌的最小直徑為0.3～0.4 μm，因此使用孔徑為＜0.22 μm的過濾器足以去除細菌。

在藥品、生物制品的無菌生產中除菌過濾是個至關重要的環節。除菌過濾器應考慮濾膜對細菌的截留、過濾器的完整性測試、濾材的材質和結構形式、濾材的最高溫度的耐受性、最大過濾耐液壓力、最長過濾使用時間、過濾流速和流量、濾膜的溶出物、過濾器對濾液的吸附損耗量及過濾器表現出的重復使用性能等。注意選用過濾材料適應的酸度，對過濾藥物溶液的適應性、對過濾液體粘度的適應性及過濾的精度等。

除菌過濾介質應不受工藝藥液的影響而削弱其物理強度和濾器的完整性；并且除菌過濾介質不會把任何外來物質帶進工藝藥液中。要求濾材的惰性越大越好，惰性越大表示沒有溶出物并且濾液的吸附損耗小。常用的除菌過濾材料有醋酸纖維、聚丙烯、聚四氟乙烯、尼龍、聚砜等。

采用過濾法除菌必須配合無菌操作技術。如過濾裝置、濾液的接收容器及管道等必須預先滅菌，濾膜的孔徑應≤0.22 μm[11]。除菌過濾操作應在無菌控制的環境下進行。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，所有除菌過濾器需用注射用水淋洗，并用高壓蒸汽進行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾膜[12]。

為了延長過濾器的使用壽命，尤其是孔徑小價格高的除菌過濾器，通常配置適當的預過濾系統，降低除菌過濾器的生物載荷。預過濾系統中采用的成本較低，以減少后級過濾系統中污染物的數量和更換除菌過濾器時所發生的費用及時間。

過濾法與其他滅菌法相比有潛在的風險，因此應使用雙重過濾法(雙層濾膜)進行過濾，即用2個除菌過濾器串聯過濾的辦法或在灌裝前進行再次過濾；最后一次過濾應盡可能接近灌裝點[13]。

除菌過濾器的使用有時間限制，應在濕熱(純蒸汽)滅菌后8 h以內使用，并經過驗證。由于在長時間的過濾過程中微生物以細胞分裂的形式不斷繁殖，最終能透過濾膜使已經濾過的藥液再次污染，因此同一個過濾器(濾膜)使用不得超過一個工作日[14]。

6 醫藥超濾器

醫藥超濾器即分子級的過濾。超濾是以壓力差為推動力的膜分離過程；其機制為膜孔對溶液中的懸浮微粒的篩分作用[15]。超濾的特點是過濾過程無相變、無熱量、能耗低，工藝設備相對簡單且投資少。超濾膜是由各種聚合體制成，如硝酸纖維素、聚酯、聚砜、醋酸纖維素等。超濾使用的濾膜孔徑是按照截留分子質量，即分子的大小劃分等級的。超濾膜的孔徑極小，有效孔徑為2～50 nm，在介質壓力作用下，超濾可使大于膜孔徑的溶質、膠體、微粒等被膜截留在原液中，而小于膜孔徑的溶質隨溶劑透過膜。由于溶液在膜表面呈流動狀態，因此被膜截留的溶質、膠體、微粒對膜并不形成堵塞；同時由于膜極薄，因此壓力小通量大。

超濾主要用于蛋白質、酶、激素、干擾素、疫苗等的分離精制、脫鹽和濃縮，還可用于細菌、病毒及熱源的去除[16]。

采用超濾的方法去除熱原。熱原是指一些在注射劑使用過程中會引起人體發燒反應的物質；就微生物而言，熱原性物質是指革蘭氏陰性微生物。熱原物質可以通過分子排除的方式超過濾去除，使用1萬分子量的超濾膜，可以在所有的情況下定量地去除熱原物質。超濾除熱原具有不必加熱、不影響藥液穩定性、藥液基本無損失、成品率高、藥液澄明度好以及能可靠除去熱原等優點。

7 結語

醫學藥用過濾器的種類方式繁多，藥品、生物制品生產的過濾，要根據工藝要求設計、選配其過濾系統的組成。明確過濾目的，是作為澄清過濾、預過濾、還是終端除菌過濾；選擇恰當的過濾結構，還應適合待過濾藥液的性質與參數如：pH值、粘度、密度、滲透性、離子強度、對藥品有影響的細菌的毒性等。

應根據過濾量、過濾面積、過濾溫度范圍、過濾壓力、過濾速度、過濾工藝所需的時間等因素選擇過濾系統的配置、過濾器的種類及排列方法；并分別確定每級過濾器的類型和適用的介質材料。在過濾系統中微孔膜和超濾膜易于阻塞，通常在前端加預過濾器，作為澄清過濾并保護終端過濾器；但應盡量減少過濾器的數量，以減少過濾過程中對液體的損耗。過濾器在使用前后應進行完整性測試，并有記錄，測試結果要符合要求；相應的操作規程應規定除菌過濾器的使用期限，經驗證使用期限合理；除菌過濾器不能重復使用，更換要有記錄，更換要符合要求[17]。

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