重組活化凝血因子在急性腦出血早期治療中的價值

王雅瓊 李 雯 李 欣 (上海市楊浦區中心醫院神經內科，上海 200090)

重組活化凝血因子在急性腦出血早期治療中的價值

王雅瓊 李 雯 李 欣 (上海市楊浦區中心醫院神經內科，上海 200090)

重組活化凝血因子Ⅶ;腦出血;早期治療

早期血腫擴大作為腦出血患者預后不良的最主要原因之一，發生在6 h之內相對常見，6 h之后顯著降低〔1〕，且血腫擴大與早期神經癥狀惡化和病死率增加相關〔2〕。因此，通過超早期止血治療進行干預可能會使早期血腫擴大最小化，目前重組人活性凝血因子Ⅶ(rFⅦa)的出現成為研究熱點。本文對我院近兩年來發病6 h內的急性腦出血患者應用rFⅦa藥物來進行干預，來探討rFⅦa在腦出血早期治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2008年1月至2010年10月住院的腦出血患者共64例，均符合自發性腦內出血診斷標準，并經頭顱CT檢查證實。病例入選標準:①發病后6 h之內;②年齡≥18歲;③24 h后能復查CT;④獲得知情同意。病例排除標準:①繼發腫瘤、血管畸形、使用抗凝藥物及其他系統疾病等原因的腦內出血;②計劃在24 h內行外科手術者;③入院時深昏迷的患者(Galsgow昏迷量表GCS3－5);④先天性或獲得性凝血功能障礙者;⑤既往腦內出血血腫尚未完全吸收者;⑥重大并發癥或晚期疾病;⑦已知的腎功能損害與甲狀腺疾病。入選患者隨機分為兩組，6 h內應用治療組(治療組):32例，男19例，女13例，年齡(65.8±3.5)歲，入院時收縮壓和舒張壓分別為(178.7±12.6)mmHg和(154.4±14.2)mmHg。6 h內未用治療組(對照組):32例，男18例，女14例，年齡(66.3±2.7)歲，入院時收縮壓和舒張壓分別為(175.5±13.8)mmHg和(152.5±13.3)mmHg。治療組用藥前由家屬簽署知情同意書。兩組在性別、年齡、引起出血的高危因素、發病時間、出血位置、最初的出血量大小等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組在發病6 h內靜脈給予注射rFⅦa，商品名諾其(Novo Seven)，諾和諾德中國制藥有限公司生產，規格60 k IU(1.2 mg)，劑量為 40 μg/kg，配制濃度為 0.6 g/L，藥品配制后，在2～5 min內推注完畢。兩組患者均給予吡拉西坦注射液8.0 g，每日一次，靜脈點滴治療，根據具體情況給予控制血壓、血糖等治療。

1.3 觀察指標 兩組患者均在治療前、治療后24 h、2 w行美國國立衛生研究院卒中量表評分(NIHSS)，3個月后改良的Rankin量表評分(mRS)。治療后24 h復查頭顱CT，并與治療前比較，血腫量按多田氏公式計算，即血腫體積=長×寬×掃描陽性層數/2;根據Brott〔3〕標準將先后2次CT血腫體積進行比較，增大超過33%為早期血腫擴大。

1.4 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件，計數資料用±s表示，進行t檢驗及χ2檢驗。

2 結果

2.1 24 h后頭顱CT血腫增大發生率的比較 治療組與對照組治療前頭顱 CT的血腫〔(17.6±3.5)m l和(18.4±2.8)m l〕，差異無顯著性(t=1.27，P＞0.05);24 h后復查頭顱CT時治療組血腫擴大(＞33%)4例(12.5%);對照組血腫擴大11 例(34.4%)，兩組有顯著差異(χ2=4.3，P ＜0.05)。

2.2 臨床療效 治療前兩組患者NIHSS量表評分無顯著性差異(P＞0.05)，治療組在治療后24 h、2 w NIHSS評分均較對照組降低(P＜0.05)，3個月后兩組患者mRS評分在0～3分的比率分別為84%和59%，差異顯著(P＜0.01)。見表1，表2。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s)

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s)

與治療組比較:1)P＜0.05

組別 n 治療前 治療后24 h 2 w對照組 32 13.8±5.4 18.6±3.31) 11.7±5.61)治療組32 14.3±5.3 14.8±5.1 6.4±6.0

表2 兩組治療后3個月mRS評分比較(n)

2.3 不良反應 治療組血腫增大者1例轉外科手術治療，術后死亡，2例死于并發癥;對照組血腫增大者6例因病情明顯加重死亡;6例因嚴重并發癥死亡。

3 討論

長期以來，腦出血被公認為是病死率和致殘率最高的腦血管急癥，以前的假說認為出血是自限性的，其神經功能的惡化是有占位效應和腦水腫造成的，目前這種假說被證明是不正確的。發病3 h內行檢查掃描的腦出血患者，血腫擴大發生率為18% ～38%〔4〕，表明血腫擴大是一種超急性期現象，因此給予積極的早期干預是有效的。但是，相對于缺血性腦卒中與蛛網膜下腔出血等的眾多急性期治療手段，腦出血一直缺乏有效的治療措施，傳統的治療主要是支持和對癥處理，而超早期手術治療再出血的風險性大，且并不比傳統保守治療更為有效〔5〕。重組活性Ⅶ因子，自1999年美國FDA批準上市以來，在臨床上主要應用于與FⅦ缺陷有關的血友病，血小板數目和功能障礙，外科手和創傷所致的出血等，近年來陸續有將rFⅦa應用于腦出血急性期的報道。

rFⅦa是作用于內皮細胞破裂或血管損傷區域的內源性凝血的啟動因子，其有兩種不同的機制:TF非依賴性和TF依賴性，在臨床應用中這兩種機制同時發揮作用。所謂TF非依賴性即rFⅦa可以在TF缺乏的情況下與血小板低親和，從而激活FⅩ為FⅩa，產生大量凝血酶，但是TF仍然是啟動凝血過程的最初反應所必需的。TF依賴性是指由于FⅦ可與FⅦa競爭TF受體，使TF與FⅦ/FⅦa飽和，通過外源性凝血途徑產生凝血酶，加速血小板的活化進一步促進凝血。rFⅦa控制急性腦內出血病人出血的確切機制并未完全清楚。在血管損傷和局部凝血過程啟動后，大劑量注射rFⅦa可使TF與FⅦa達到飽和狀態，增強活化血小板表面的凝血酶生成，從而加速纖維蛋白凝塊的形成。腦內出血后應用rFⅦa止血的最可能機制是藥物在破裂的穿透支小動脈或動脈內促進血栓形成。

Mayer等〔6〕在2001年8月至2002年10月期間進行了大型的臨床試驗，以判斷rFⅦa在腦出血早期治療的安全性和可行性，該研究結果顯示從10～160μg/kg的劑量范圍內rFⅦa都是安全的。Mayer等〔7〕在2002年8月至2004年3月期間完成的臨床試驗來評估不同劑量rFⅦa在腦出血超早期減輕血腫擴大的作用，結果發現，3個rFⅦa組(劑量分別為40、80和160μg/kg)匯總后的血腫體積較基線增加程度小于安慰劑組，血腫體積相對減少了52%，接受最大劑量(160μg/kg)組的血腫增加程度顯著小于安慰劑組(P=0.02)。而rFⅦa治療后72 h的總病變體積(腦內出血+腦室內出血+水腫)較安慰劑組平均減少，3個月的功能轉歸每個rFⅦa組的多項指標得分均優于安慰劑組，而且劑量依賴關系也十分顯著(P＜0.001)。

治療時機也對rFⅦa減少腦內出血量增加有非常重要的影響。國外研究多集中在發病后3 h或4 h之內，但鑒于國人的體質和就醫時間，我們將rFⅦa治療時間窗擴為發病6 h之內，且rFⅦa的應用劑量為40μg/kg。雖然目前有文獻報道rFⅦa可導致血栓栓塞性不良事件的報道〔8〕，但本組資料未發現有動脈血栓的病例，可能與樣本量和小劑量應用rFⅦa有關。

總之，在腦出血超早期給予rFⅦa止血治療能夠在一定程度上減輕腦內血腫擴大，改善止血后功能轉歸，降低病死率，提高生活質量。但因存在個體差異，血栓性疾病發生率可能會增加〔8〕，故在腦出血超早期治療中的安全性、有效性、最佳治療劑量、治療時間及血液監測衡量指標等需進一步大規模的研究。

1 Fujii Y，Takeuchi S，Sasaki O，et al.Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke，1998;29(6):160－6.

2 Hallevi H，Abraham AT，Barreto AD，et al.The spot sign in intracerebral hemorrhage:the importance of looking for contrast extravasation〔J〕.Cerebrovasc Dis，2010;29(3):217－20.

3 Brott T，Broderick J，KothariR，etal.Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke，1997;28(1):1－5.

4 Mu?oz R，Gallego J，Herrera M，et al.New perspectives on intracerebral haemorrhage〔J〕.An Sist Sanit Navar，2008;31(Suppl 1):47－59.

5 Cheung RT.Update on medical and surgicalmanagement of intracerebral hemorrhage〔J〕.Rev Recent Clin Trials，2007;2(3):174－81.

6 Mayer SA，Brun NC，Broderick J，et al.Safety and feasibility of recombinant factor Ⅶa for acute intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke，2005;36(1):74－9.

7 Mayer SA.Recombinantactivated factorⅦ for acute intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke，2007;38(2 Suppl):763－7.

8 Yuan ZH，Jiang JK，HuangWD，etal.A meta－analysis of the efficacy and safety of recombinant activated factorⅦ for patientswith acute intracerebral hemorrhage without hemophilia〔J〕.Clin Neurosci，2010;17(6):685－93.

R749

A

1005-9202(2012)12-2591-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.068

王雅瓊(1978－)，女，碩士，主治醫師，主要從事腦血管疾病研究。

〔2011－04－02 收稿 2011－09－15 修回〕

(編輯 張 慧)