甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物治療研究進(jìn)展

湯錦萍

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，主要由Graves病引起，以20～50歲中青年女性多見(jiàn)。治療甲亢的主要方法包括抗甲狀腺藥物、131I及手術(shù)治療。這3種治療方法各存在不足：甲亢藥物治療療程長(zhǎng)，緩解率低；131I治療可能出現(xiàn)永久性甲減[1]；手術(shù)治療如治療不充分可致甲亢持續(xù)存在或復(fù)發(fā)，反之則可出現(xiàn)甲減。因此，在選擇治療方法時(shí)要充分考慮上述方法的適應(yīng)證、禁忌證及相關(guān)因素的影響，并對(duì)治療前后進(jìn)行評(píng)估，綜合考慮選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>

藥物治療仍是當(dāng)前治療甲亢的最基本方法。常用抗甲狀腺藥物主要有硫脲類和咪唑類兩類。硫脲類包括甲硫氧嘧啶(MTU)及丙硫氧嘧啶(PTU)，后者包括甲巰咪唑(MMI，亦稱他巴唑)和卡比馬唑(CMZ，亦稱甲亢平)，其中以MMI、PTU和CMZ在臨床中較為常用。CMZ的作用效果與不良反應(yīng)與MMI相似，主要是因?yàn)槠湓隗w內(nèi)主要通過(guò)水解游離出MMI而發(fā)揮作用。

1 作用機(jī)制

1.1 抗甲狀腺作用 抗甲狀腺藥物可抑制甲狀腺激素的合成，但對(duì)已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o影響。甲狀腺過(guò)氧化酶(TPO)的催化作用在甲狀腺激素的生物合成過(guò)程中具有非常重要作用。抗甲狀腺藥物主要通過(guò)抑制甲狀腺內(nèi)的過(guò)氧化酶系統(tǒng)，阻斷濃集在甲狀腺的離子碘氧化成活性碘，從而使酪氨酸不能被碘化，同時(shí)阻礙碘化酪氨酸的縮合繼而抑制T4和T3的合成，發(fā)揮抗甲狀腺作用。

1.2 免疫抑制作用 抗甲狀腺藥物具有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白的合成，使得甲狀腺刺激性免疫球蛋白(TSI)下降。有研究發(fā)現(xiàn)，予抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中，患者可溶性Ⅰ類組織相容性抗原(sHLA)、可溶性IL-2受體及TSH受體抗體(TRAb)等水平下降。另有研究表明，抗甲狀腺藥物可抑制甲狀腺細(xì)胞MHCI類分子和Ⅱ類的表達(dá)及γ-干擾素(IFN-γ)的合成[2]，而甲狀腺細(xì)胞MCHI類分子和Ⅱ類分子參與Graves病的發(fā)生發(fā)展。

2 臨床應(yīng)用

2.1 適應(yīng)證 甲亢的內(nèi)科治療：甲狀腺輕至中度腫大患者；20歲以下的青少年、孕婦、老年等不宜手術(shù)者；甲狀腺次全切除術(shù)后復(fù)發(fā)不宜行131I治療者；并發(fā)甲狀腺炎的甲亢患者；甲亢手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備；甲狀腺危象的輔助治療及131I治療的輔助治療。阮茂美等[3]對(duì)美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)和臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表的2011版的《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》進(jìn)行解讀時(shí)，指出以下患者優(yōu)先考慮予藥物治療：女性患者、甲狀腺輕度腫大、病情較輕、TRAb陰性或滴度低下的甲亢患者。對(duì)于存在粒細(xì)胞缺乏及肝功能損害則是抗甲狀腺藥物治療的禁忌證。

2.2 藥物治療劑量及療程 治療過(guò)程可分3個(gè)階段：初始、減量和維持階段。既往對(duì)于初始治療時(shí)主張應(yīng)給大劑量，即所謂“阻斷-替代方案”，認(rèn)為大劑量可對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，同時(shí)可發(fā)揮免疫抑制作用，從而減少?gòu)?fù)發(fā)的發(fā)生[4]，主張PTU 300～450 mg/d或MMI 30～45 mg/d至癥狀緩解后，逐漸減量，每2～4周左右減藥1次，每次減少PTU 50～100 mg或MMI 5～10 mg，直至維持最小量PTU 50 mg/d或MII 5 mg/d左右，維持1～1.5年，總療程一般1.5～2年[5]。有研究指出，療程為12～18個(gè)月的抗甲狀腺藥物治療緩解率僅為20%～30%。另有研究卻顯示，緩解率與進(jìn)一步延長(zhǎng)抗甲狀腺治療時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)性，延長(zhǎng)治療時(shí)間并不能提高緩解率。

最新版美國(guó)《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》中初始治療劑量與既往不同，指出因“阻斷-替代法”致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，故推薦采用劑量滴定法，即初始階段，予MMI 10～20 mg/d，直至甲狀腺功能正常后以5～10 mg/d維持治療；PTU 50～150 mg/次，3次/d，至臨床表現(xiàn)和甲狀腺功能正常后以50 mg/次，每日2～3次維持治療，療程亦為1～1.5年。因此方法尚缺乏多中心、大樣本的雙盲對(duì)照研究，因此，根據(jù)我國(guó)現(xiàn)狀建議采用經(jīng)典方案較為穩(wěn)妥[6]。

2.3 不良反應(yīng) 抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)包括一般反應(yīng)，多為胃腸道反應(yīng)，尚有頭痛、關(guān)節(jié)痛和眩暈；過(guò)敏反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹等輕度過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)，嚴(yán)重可出現(xiàn)剝脫性皮炎；粒細(xì)胞缺乏癥，其中粒細(xì)胞缺乏是最嚴(yán)重的反應(yīng)，發(fā)生率為0.3%～0.6%；甲狀腺腫和甲狀腺功能減退，為用藥劑量過(guò)大所致[7]。

副作用是影響抗甲狀腺藥物緩解率的因素之一，發(fā)生率為3%～12%，以MTU發(fā)生率較高。王青平等[8]對(duì)640例口服抗甲狀腺藥物治療的Graves病患者藥物治療過(guò)程中不良反應(yīng)臨床觀察顯示，抗甲狀腺藥物總的不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在開(kāi)始治療前3個(gè)月(65.5%)；不良反應(yīng)以皮膚反應(yīng)(皮疹、蕁麻疹、瘙癢)最常見(jiàn)，其次為白細(xì)胞減少和肝功能損害，發(fā)生率分別為56.3%、50%、46.9%；同時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生與患者的年齡、性別無(wú)關(guān)，與初診還是復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[9]。

在抗甲狀腺藥物治療期間，如有輕微的皮膚反應(yīng)可不必停藥，可加用抗組胺藥，但如病情嚴(yán)重則應(yīng)停藥改用131I或手術(shù)治療[10]；在治療前應(yīng)常規(guī)行肝功能檢查，如發(fā)生肝功能損害應(yīng)停藥并予保肝治療；在診療過(guò)程中，一旦發(fā)生咽痛及發(fā)熱等表現(xiàn)應(yīng)警惕粒細(xì)胞缺乏發(fā)生可能，應(yīng)立即就診檢查，如外周血白細(xì)胞低于3.0×109/L以下，中性粒細(xì)胞數(shù)低于1.5×109/L則停用抗甲狀腺藥物，并予粒細(xì)胞集落刺激因子及廣譜抗生素，如停藥及時(shí)一般可以恢復(fù)，有時(shí)需用糖皮質(zhì)激素治療[11]；嚴(yán)格掌握劑量可減少甲狀腺腫及甲狀腺功能減退等情況發(fā)生概率，一旦出現(xiàn)，及時(shí)停藥可自愈，必要時(shí)可予替代治療。鑒于抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，如在治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，禁止藥物進(jìn)行互換治療。

2.4 停藥指征 予抗甲狀腺藥物維持治療1～1.5年，甲亢癥狀完全緩解、甲狀腺腫消失，甲狀腺功能持續(xù)穩(wěn)定；TSAb轉(zhuǎn)為陰性；T3抑制試驗(yàn)恢復(fù)正常可考慮停藥[12-15]。

綜上所述，甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物治療是一個(gè)系統(tǒng)的治療，需堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，治療過(guò)程中嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證及禁忌證；監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)及甲狀腺功能，進(jìn)行藥物的調(diào)整，停藥前進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)對(duì)于有效控制甲亢，提高緩解率及減少?gòu)?fù)發(fā)率有重要的意義。

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