二甲雙胍對多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的相關(guān)研究

姚晶萍 倪延群 李 晶 吳曉科

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 國家婦科重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150040；2.哈爾濱市社會保險事業(yè)管理局醫(yī)院中醫(yī)科，黑龍江哈爾濱 150056

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的遺傳異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，以月經(jīng)紊亂、雄激素過多和胰島素抵抗（IR）為特征，B超示雙側(cè)卵巢呈多囊改變，也是導(dǎo)致婦女不孕的原因之一[1]。生育期婦女的發(fā)病率為4%～12%。PCOS的病因迄今尚不清楚。自1980年Burghen首次提出胰島素抵抗參與PCOS的發(fā)病過程以來，大量的研究證實胰島素抵抗與PCOS存在相關(guān)性，胰島素在PCOS的發(fā)病中的作用也越來越受關(guān)注[2]。

1 胰島素抵抗

胰島素抵抗指在一定的胰島素水平下糖的轉(zhuǎn)運低于正常生理水平，即機(jī)體的靶組織器官對胰島素的反應(yīng)性降低、受損或喪失而產(chǎn)生的一系列生理變化和臨床癥狀，為了維持相對正常的血糖水平，機(jī)體代償性的增加胰島素的分泌，形成高胰島素血癥。大多數(shù)研究表明，無論是體型肥胖還是體型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR[3]。只是肥胖患者相對于瘦患者表現(xiàn)為更嚴(yán)重的IR。IR及隨之而來的嚴(yán)重的高胰島素血癥可以導(dǎo)致高雄激素血癥及其他促性腺激素生成。卵巢局部過高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細(xì)胞芳香化酶活性及促進(jìn)雌激素分泌，反而轉(zhuǎn)化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性及顆粒細(xì)胞LH受體生成，芳香化酶的活性降低引起FSH-顆粒細(xì)胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長速度緩慢，導(dǎo)致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡生長終止，造成大量竇卵泡積聚及排卵障礙狀態(tài)，形成特有的多囊性卵巢[4]。

2 多囊卵巢綜合征的臨床特征及與IR的聯(lián)系

PCOS以高雄激素血癥、持續(xù)無排卵和多囊性卵巢為主要臨床特征。持續(xù)無排卵會導(dǎo)致不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、雙側(cè)卵巢多囊性增大及不孕；雄激素過多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、脂溢性脫發(fā)等臨床癥狀。胰島素抵抗是PCOS的顯著特征，約70%的PCOS患者可出現(xiàn)[5-6]。PCOS可以增加生殖系統(tǒng)疾病及患子宮內(nèi)膜癌的危險系數(shù)，并且發(fā)病年齡趨于年輕化[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)PCOS與代謝綜合征及心血管疾病息息相關(guān)，所以確診PCOS變得尤為重要，不容小覷。IR與隨之而來的高胰島素血癥對高雄激素血癥的發(fā)生起著促進(jìn)作用[8-9]。高胰島素可通過下列機(jī)制促進(jìn)卵巢雄激素合成[10-13]：（1）卵泡膜細(xì)胞的過度增生。（2）高胰島素可促進(jìn)PCOS患者卵巢間質(zhì)細(xì)胞合成IGF-1，IGF-1通過多種途徑參與調(diào)節(jié)雄激素的合成。（3）研究證明:高胰島素抑制了肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白，使血游離睪酮、雙氫睪酮(dihydro testosterone，DHT)濃度增高，使雄激素利用度增加；高胰島素還抑制肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子結(jié)合球蛋白（IGFBP-1），從而導(dǎo)致游離的IGF-1增多，進(jìn)一步加劇局部的高胰島素環(huán)境，通過旁分泌系統(tǒng)影響卵巢類固醇激素的合成，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞LH依賴性雄激素的產(chǎn)生。（4）高胰島素血癥增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生過多的脫氫表雄酮和DHEAS。（5）高雄激素血癥能提高外周組織5α-還原酶的活性，促進(jìn)雄激素在外周組織代謝為活性更強(qiáng)的5α還原形式[14]。

3 二甲雙胍對胰島素抵抗的治療作用

為什么要治療PCOS患者的IR呢？很多年前，PCOS患者僅僅對合并的糖尿病進(jìn)行治療，但是現(xiàn)在PCOS患者并發(fā)葡萄糖耐量受損及心腦血管疾病的情況日益顯著，所以許多糖耐量受損的PCOS患者也開始進(jìn)行了針對性的治療。IR對PCOS患者發(fā)展為2型糖尿病及心腦血管疾病起著推動的作用。治療IR有以下幾個原因：降低胰島素及雄激素水平；預(yù)防糖尿病及心腦血管疾病；改善臨床癥狀；阻止代謝綜合征的發(fā)生[15]。在過去的10年里，二甲雙胍被認(rèn)為是治療PCOS婦女IR及葡萄糖耐受不良的一線藥物。二甲雙胍是雙胍類降糖藥，它能抑制小腸吸收葡萄糖，降低肝糖元合成，促進(jìn)肌肉等外周組織細(xì)胞胰島素受體增多[16]。二甲雙胍可以降低胰島素水平并且促進(jìn)胰島素受體活性增強(qiáng)[17]。另外二甲雙胍還可減少雄性激素的合成，降低對下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋作用，使LH/FSH比值下調(diào)，促進(jìn)排卵[18]，并且妊娠期服用對胎兒是沒有危險的。

二甲雙胍對青春期PCOS作用有專門的研究。Antonio等[19]對青春期隨機(jī)和觀察性研究提示,二甲雙胍可明顯改善青春期少女胰島素抵抗,并促進(jìn)排卵功能和規(guī)律月經(jīng)的建立。二甲雙胍的副反應(yīng)小,因而耐受性好,發(fā)生乳酸中毒及低血糖者十分罕見。Eisenhard等[20]使用二甲雙胍在PCOS作用治療的隨機(jī)雙盲對照研究提示，IR患者胰島素抵抗改善,其卵巢功能改善及月經(jīng)恢復(fù)情況較無IR者明顯，IR是二甲雙胍治療PCOS患者臨床有效性的預(yù)測指標(biāo)。二甲雙胍通過提高胰島素的敏感性，降低雄激素合成和釋放且直接作用于卵巢，阻斷PCOS內(nèi)分泌環(huán)境的惡性循環(huán)鏈，糾正高胰島素和高雄激素的內(nèi)環(huán)境對排卵的負(fù)方面影響，改善卵巢排卵功能[21-23]。

4 討論

Prelevil[24]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的閉經(jīng)、不孕以及糖脂代謝異常等遠(yuǎn)期代謝并發(fā)癥主要是由于病理改變即高胰島素血癥和胰島素抵抗所產(chǎn)生高雄激素和高黃體生成素而引起的。而二甲雙胍恰好可以在這個病理改變上發(fā)揮作用，它可以在降低胰島素水平使卵巢合成雄激素水平降低的同時，也解除了高胰島素對LH的刺激作用，使血LH水平明顯降低，從而使雄激素合成減少，大大改善了排卵功能[25-26]。

PCOS具有高發(fā)性、異質(zhì)性、終身性和難治性的特點。在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～8%，二甲雙胍僅在一定程度上緩解了病情，但并不能完全治愈；這種病的具體病因目前尚無定論，所以臨床的診斷和治療還處于探索階段，要取得突破性的進(jìn)展，還需要大量的臨床研究和實驗支撐。

[1]孫玉菡，吳紅.二甲雙胍和羅格列酮治療多囊卵巢綜合征的臨床效果觀察[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，35（2）：267-270.

[2]Yoshimura Y.Critical implication of insulin-like growth factors and their binding proteins in reproduction in reproduc-tion[J].Endocr J，2001，47：493-515.

[3]Sharma ST，Nestler JE. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in women with PCOS：Treatment with insulin sensitizers[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2006，20：245-260.

[4]Vendola KA，Zhou J，Adesanya OO，et al.Androgen stimulate early stages of follicular growth in the p rimate ovary[J].J Clin Invest，1998，101（12）：2622.

[5]Freeman R，Pollack R，Rosenbloom E.Assessing impaired glucose tolerance and insulin resistance in polycystic ovarian syndrome with a muffin test：alternative to glucose tolerance test[C].Endocr Pract，2010：1-24.

[6]Farrell K，Antoni MH.Insulin resistance，obesity，inflam-mation，and depression in polycystic ovary syndrome:biobe-havioral mechanisms and interventions[J].Fertil Steril，2010，94：1565-1574.

[7]Ehrmann DA.Polycystic ovary syndrome[J].New England Journal of Medicine，2005，352（12）：1223-1236.

[8]梁秀文，李雪云，何雁紅.羅格列酮與二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效對比分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（4）：266-267

[9]徐明霞，王愛琴，李淑娟.二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（18）：85-86.

[10]鄭曉紅.媽富隆、二甲雙胍聯(lián)合氯米芬治療多囊卵巢綜合征療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010,48（10）：128-129..

[11]唐洪.青春期多囊卵巢綜合征的臨床診治探討[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（8）：41-42.

[12]顧建芬，陳立波，張長寧，等.二甲雙胍改善多囊卵巢綜合征患者的內(nèi)皮功能及胰島素抵抗[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10（2）：18-19.

[13]楊冬梅.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的效果分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（2）：41-42.

[14]謝鐵男，岳瑛.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗研究進(jìn)展[J].吉林大學(xué)學(xué)報，2010，36（2）：424-428.

[15]Pasquali R，Gambineri A.Targeting insulin sensitivity in the treatment of polycystic ovary syndrome[J]. Expert Opin Ther Targets，2009，13：1205-1226.

[16]De Leo V，Musacchio MC，Palermo V，et al.Polycystic ovary syndrome and meta-bolic comorbidities: therapeutic options[J].Drugs Today（Barc），2009，45：763-775.

[17]De Leo V，Musacchio MC，Palermo V，et al.Polycystic ovary syndrome and meta-bolic comorbidities: therapeutic options[J].Drugs Today（Barc），2009，45：763-775.

[18]陳軍建,王東,俞力,等.羅格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2007，9（4）：16-18.

[19]Antonio LM，Alfredo CA，Gaspare S，et al.Metformin treatment of PCOS druing adolescence and the reproductive period[J].Eur JOb-stetGynecolReprod Biol，2005，121（1）：3-7.

[20]Eisenhart S，Schwarzmann N.Early effects of metformin in woman with polycystic ovary syndrome： a prospective randomized， double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91： 946-952.

[21]翟軍，阮祥燕.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征有效性相關(guān)因素的探討[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2007，23（2）：94-97.

[22]歐雪峰.青春期多囊卵巢綜合征的去氧孕烯炔雌醇片聯(lián)合二甲雙胍治療觀察 [J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（15）：49-50.

[23]趙欣華.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效與安全性[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（16）：190-192.

[24]Prelevic GM.Insulin resistance in polycystic ovary syndrome[J].Currop inobstet Gyneco1，1997，9（3）：193-201.

[25]張賢莉.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察[J]. 臨床合理用藥雜志，2010,3（10）：70-71.

[26]吳玉萍.達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征32例的診治報告[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2010，8（16）：46-47.