分子影像學在藥物研發領域的應用進展

王東軍 侯智通 王曉玲

分子影像學在藥物研發領域的應用進展

王東軍 侯智通 王曉玲

越來越多的證據表明，分子影像技術可以幫助解決在藥物開發過程中出現的關鍵問題。例如計算機斷層掃描、磁共振成像技術和正電子放射斷層造影術可以實現對生物活性靈敏高效的檢測，對藥代動力學和藥物劑量的確定提供佐證，另外對藥品的注冊申請提供數據支持。本文中將介紹關于分子影像技術應用于藥物研發的發展動態。

分子影像學；生物標記物；藥物研發

1 分子影像學概述

1.1分子影像學可加快新藥開發在過去十年中，藥物發現和醫療創新方面已取得了顯著的進展，提供了針對各種疾病的解決方法并使數百萬例的患者受益。然而盡管有這樣的進步，過高的成本（每個新藥消耗接近10億美元的和12年的時間）使新藥研發成為一項艱巨的事業。目前有許多機構建議使用生物標志物以在早期獲得藥物的有效性和安全性數據，有助于調整研究和審批策略，從而降低了成本和開發時間。該法依賴化學和分子生物學的發展，運用不干擾機體生物學過程，但可參與代謝或特定生物學過程的標志物或示蹤劑，通過分子影像學技術較真實地反映生物體內發生的生理病理過程，如蛋白質間的相互作用、基因轉錄表達、生化通路激活以及腫瘤細胞示蹤、增殖凋亡等[1]。這種方法在臨床試驗中可通過較小的技術改進和決策轉化，節省數百萬美元的開發成本，并可以以可信的數據支持幫助新藥更快的注冊上市。

1.2分子影像技術可以產生大量豐富的數據庫從而幫助解決藥物開發中存在的問題[2]。實際上，許多新藥研發企業已廣泛使用生物標志物和分子影像學技術，他們不僅可以通過體外放射分析檢測生物標志物的密度、亞型及其活性，還可應用放射性同位素示蹤技術直視活體內標志物的分布、密度與功能，這也是目前在活體內能安全、無創性獲得機體功能與信息的最好方法。當然，僅有單一的成像方式還不足以回答所有可能的藥物開發問題。藥物-影像技術存在的一個重大的挑戰就是如何解決針對具體問題選擇適合的影像技術。現簡要介紹目前常用在分子影像技術中具有代表意義的技術，包括計算機斷層掃描（Computed tomography,CT），磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）和正電子放射斷層造影術（Positron emission tomography,PET）。

1.2.1計算機斷層掃描自1895年德國科學家倫琴發現X射線后，誕生了以解剖結構和形態學為基礎的醫學影像學。X射線成為了CT成像的基石。CT可以提供較高的分辨率和數據的快速采集。在藥物開發方面，CT是一種有價值的工具，可量化病變部位，特別是在胸腹部病變的大小和位置。CT圖像分辨率約為0.5mm。最近，CT灌注通過跟蹤組織器官內對比增強染料，已獲得更大的適用性和實用性。

1.2.2磁共振成像相比利用電離輻射的CT成像，MRI使用射頻脈沖磁場，通過檢測核磁矩的變化來獲取信號。MRI提供的信息量大于醫學影像學中的其他許多成像術，且不同于已有的成像術，因此，它對疾病的診斷具有很大的潛在優越性。無需注射造影劑，無電離輻射，對機體沒有不良影響，可直接做出橫斷面、矢狀面、冠狀面和各種斜面的體層圖像，不會產生CT檢測中的偽影。由于以上特性，使得MRI成為一把雙刃劍。雖然MRI是在眾多方法中存在很大優勢，但在多中心臨床試驗中的重復性和標準化面臨挑戰[3]。盡管與CT相比，MRI的分辨率較低，且需要較長的數據采集時間，但它能提供優越的軟組織對比度，除了在骨骼肌和胃腸道系統中廣泛應用，在腦部也具有較大優勢。MRI檢查可用于眾多的功能評估，包括組織灌注、擴散、腫瘤滲透性、血氧水平依賴（BOLD）的fMRI研究。基于MRI同樣的原則，磁共振波譜（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）能在更大程度上提供分子鑒定依據，得到樣品內化學成分的光譜性質。

1.2.3正電子放射斷層造影術放射性同位素造影術的基礎是使用含有可探測放射性標記物的雙功能試劑，是一種決定其體內吸收和分布的化學物質和/或藥品成分。正電子同位素發射放射性信號，通過組織后與電子結合，最終被淬滅，從而導致兩個511 keV的光子向相反方向發射。將檢測器環狀放置在組織周圍，只記錄幾乎同時、方向相反的信號，然后用層析成像方法得到結果，故稱為正電子放射斷層造影術(PET)，很多放射性同位素都可以用于放射成像，示蹤同位素可用于標記藥物化合物，直接模仿自然產生的化合物，或與其他分子絡合，形成新的化合物，簡稱為放射性藥物。例如，2-18F-氟 2-脫氧-D-葡萄糖（FDG），是一種用氟的放射性同位素標記的葡萄糖類似物，可用于涉及攝取葡萄糖的代謝活動的 PET顯像[4]。目前的分子影像技術正從純粹的解剖結構成像向涉及的功能和分子特異性方向發生轉變。正是由于成像技術的多樣性，使生物標志物的特異性成像成為可能，從而解決藥物開發中面臨的一系列問題。

2 分子影像學的應用

2.1分子影像學用于臨床前研究隨著人類基因組計劃、基因芯片、蛋白質組學以及系統生物學等學科技術的成熟，很多潛在治療靶點被發現。針對各靶點的苗頭化合物有很多，而它們與靶點結合的靈敏度、特異性各異，如何篩選出治療效果特異性強、靈敏度高的候選藥物成為關鍵問題。使用各種有針對性的探針分子如熒光素酶體系(Luciferase)，綠色熒光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)，熒光半導體量子點(Quantum dot,QD)等和MRI、PET等成像的方法，可以解決成像靶標驗證和發病機制等臨床前研究的關鍵問題[5]。像MRI等較為傳統的成像方式也在動物實驗階段得到普遍應用。這些臨床前候選藥物在向人類受試者轉化時常常會有較低的成功率，大部分是由于對人類的病理生理動物模型的簡歷不恰當所致。可以預計如果分子成像技術在臨床前階段能得到有效應用，則可最大限度地減少由于實驗對象的變化而使模型不適用的情況發生，進而提高從動物模型到人類受試者的轉化效率。

2.2分子影像學用于臨床研究在藥物開發的臨床試驗階段的幾個問題需要回答。最重要的當然是這些藥物的安全性和有效性，但仍需考慮包括藥物的藥代動力學（PK）、給藥劑量和方式以及實驗數據的準確性、可靠性等因素，而分子影像技術在這些方面可以提供一定的幫助。實踐表明分子成像技術可用于確定靶標、研究分子機制、獲得早期生物活性指標、評估PK行為、提供預后指標和說服力較強的審批數據。

3 總結

新藥研發是一項復雜、高成本、高風險的工作，而綜上所述，分子影像技術能顯著降低藥物開發和臨床試驗過程中的風險和成本。但是，為了分子影像技術持久，顯著和普遍的影響藥物開發，需要解決兩個問題[6]。首先，該技術需要從實驗室研究發展成一種可高通量生產的體系，該體系需能整合細胞實驗、臨床前研究以及臨床研究的多種影像模型。其次，新的生物標志物的驗證需要更為系統和嚴格，包括確定影像和分子標志物之間的相關性，闡明特定的成像生物標志物和病理生理途徑之間的關系，加快制定圖像采集標準協議，并為特定疾病成像標志物的意義提供統計評估數據。

隨著蛋白質組學、基因組學、系統生物學、成像和計算科學的不斷發展，相信正確的使用分子影像-藥物成像技術必將成為新藥研發的重要工具。應不斷鼓勵學術、臨床、工業界和政府聯手，使用分子影像技術幫助新藥研發領域提高研究轉化效率，顯著減少時間和資金成本。

[1]洪麗萍,羅非君.分子影像技術在抗腫瘤藥物開發中的應用進展[J].國際病理科學與臨床雜志,2010,30(5):387-391.

[2]Pien H.H,Fischman AJ,Thrall JH,et al.Using imagingbiomarkers to accelerate drug development and clinical trials[J].Drug Discovery Today,2005,10(4):259-266.

[3]Frederick Bd,Lindsey KP,Nickerson LD,et al.An MR-compatible device for delivering smoked marijuana during functional imaging[J].Pharmacol Biochem Behav,2007,87(1): 81-82.

[4]Marik J,Bohorquez SMS,Williams SP,et al.New imaging paradigms in drug development:the PET imaging approach[J].Drug Discovery Today:Technologies,2011,8(2):63-69.

[5]劉靜,張國君.光學分子影像技術及其在藥物研發領域的應用[J].生物物理學報,2011,27(8):657-668.

[6]夏振娜,車愛萍,王潔,等.分子影像技術在藥物研發中的應用[J].中國新藥雜志,2010,19(13):1116-1120.

Application of Molecular Imaging in the Field of Drug Research and Development

Wang Dongjun Hou Zhitong Wang Xiaoling

There are increasing evidences that the medical imaging which can help to settle matters that arise during the drug research and development process.Imaging modalities such as computed tomography (CT),magnetic resonance imaging (MRI),and positron emission tomography (PET) can offer a significant insight into the detection of bioactivity,pharmacokinetics and dosing of drugs,as well as supporting registration applications.In this review,we conclude with some remarks about new developments which will be required to significantly develop the feild of pharmaco-imaging.

Molecular imaging; Biomarkers; Drug research and development

牡丹江醫學院附屬二院影像科，黑龍江牡丹江 157009