生物可降解聚合物多孔支架的制備研究進展

經(jīng) 鑫，彭響方

（華南理工大學聚合物新型成型裝備國家工程研究中心，聚合物成型加工工程教育部重點實驗室，廣東 廣州510640）

生物可降解聚合物多孔支架的制備研究進展

經(jīng) 鑫，彭響方＊

（華南理工大學聚合物新型成型裝備國家工程研究中心，聚合物成型加工工程教育部重點實驗室，廣東 廣州510640）

組織工程的關(guān)鍵技術(shù)之一在于運用生物可降解聚合物制備出具有特定結(jié)構(gòu)、內(nèi)部連通性好并具有良好力學性能的三維多孔支架，本文對近幾年來制備支架的方法以及研究熱點做了綜述，并對組織工程用生物可降解聚合物多孔支架的發(fā)展方向做了展望。

生物可降解聚合物；組織工程；多孔支架；制備

0 前言

組織工程的關(guān)鍵技術(shù)之一是將生物材料制成具有特定的形狀和孔結(jié)構(gòu)的三維多孔支架。植入的支架能為生物體內(nèi)細胞和組織提供適宜的生長環(huán)境，隨著細胞的生長，支架材料逐漸被機體吸收或降解，組織細胞則形成與植入的支架具有相同的幾何外形的器官或組織，以達到修復或重建壞死的器官的目的［1］。

在生物可降解聚合物支架的制備過程中，除了支架的選材和后處理，對支架性能影響最大的步驟就是支架的制備工藝，制備工藝決定了支架的整體外形、微觀結(jié)構(gòu)以及支架的部分力學性能和降解性能等。目前傳統(tǒng)的制備生物可降解聚合物組織工程支架的方法有溶液澆鑄/粒子瀝濾法、熱致相分離/冷凍干燥法、靜電紡絲法、氣體發(fā)泡法、快速成型法等［2－6］。

本文在總結(jié)前人工作的基礎上，不僅對近年來采用傳統(tǒng)方法制備生物可降解聚合物組織工程支架取得的新進展進行了介紹，而且對制備組織工程支架的新技術(shù)以及對支架表面性能優(yōu)化方面取得的新成果進行了綜述，討論了生物可降解聚合物組織工程支架的制備與研究方面存在的問題，展望了生物可降解聚合物組織工程支架的發(fā)展前景。

1 傳統(tǒng)方法制備支架的研究進展

1.1 溶液澆鑄/粒子瀝濾法

傳統(tǒng)的粒子瀝濾法［7］一般由聚合物在有機溶劑中的溶解、致孔劑的混合、澆注、溶劑的揮發(fā)以及致孔劑的濾除等幾步構(gòu)成，采用這種方法制備支架簡單易行，但這種方法存在諸多缺點，如制備出的支架內(nèi)部連通性差，且存在致孔劑的殘留。為了克服這些不足，許多研究者對這一技術(shù)進行了改進，例如開發(fā)新的致孔劑和改進工藝。Zhou等［8］采用明膠粒子作為致孔劑，使用蒸汽加熱明膠粒子將其粘接成具有三維結(jié)構(gòu)的明膠基質(zhì)，然后把左旋聚乳酸（PLLA）溶液澆注到基質(zhì)上，將混合物冷凍干燥并用去離子水濾去明膠，得到了內(nèi)部連通性好、大小孔兼具、穩(wěn)定性好的PLLA支架，并且支架內(nèi)部殘余的明膠不會對細胞的生長產(chǎn)生不良影響。孫［9］采用冰粒子作為致孔劑，制備出了無致孔劑殘留、三維結(jié)構(gòu)良好、孔徑與孔隙率可調(diào)的聚乳酸（PLA）、聚（D，L-乳酸-co-乙醇酸）（PLGA）多孔支架，并用明膠涂覆工藝有效的提高了支架的力學性能和親水性能。Reignier等［10］采用雙連續(xù)相聚合物選擇性瀝濾的方法改進了傳統(tǒng)的粒子瀝濾法，實驗中用聚環(huán)氧乙烷（PEO）和氯化鈉（NaCl）作為致孔劑，通過熔融共混和粒子瀝濾結(jié)合的方法制備出了聚己內(nèi)酯（PCL）多孔支架，在體系中通過調(diào)節(jié)PCL和PEO的用量，使兩者在復合物中呈雙連續(xù)相，這樣瀝濾掉PEO和NaCl后，得到了孔徑可調(diào)、無溶劑參與且連通性好，孔徑呈現(xiàn)雙峰分布的三維支架。Yang等［11］使用離心技術(shù)對傳統(tǒng)的粒子瀝濾法進行了改進，其具體做法是將NaCl與去離子水混合后，放置在玻璃模具中離心5 min后，將離心獲得的鹽基質(zhì)放在烘箱中去除多余水分得到多孔鹽基質(zhì)，再將多孔鹽基質(zhì)浸在PCL/四氫呋喃溶液中，真空條件下使溶液滲入鹽基質(zhì)，當有機溶劑揮發(fā)后濾出鹽粒子，真空干燥后得到孔徑均勻且內(nèi)部相互連通性好的PCL三維多孔支架。

1.2 相分離/冷凍干燥法

關(guān)于相分離/冷凍干燥（TIPS）法的原理參考文獻［2］中已經(jīng)進行了比較詳盡的綜述。相分離法可分為：固－液相分離，乳化－冷凍干燥法，液－液相分離等。傳統(tǒng)的相分離法制備出的支架內(nèi)部的孔徑通常只能達到幾個微米，而皮膚組織和骨組織細胞正常生長需要的孔徑大小是20～400μm，這就限制了相分離法的應用范圍。Nakamatsud等［12］改進了傳統(tǒng)的相分離法，采用溶劑交換相分離制備了殼聚糖/淀粉多孔支架，支架孔徑及其微結(jié)構(gòu)的形成原理與冰結(jié)晶的物理過程相似，采用該法制備出的支架的孔徑范圍是1～400μm，孔隙率可高達92.6%。上述方法雖在獲得大孔徑和孔徑分布方面取得了很大的進展，但是很難控制支架內(nèi)部的孔隙分布，Hou等［13］將粒子瀝濾法和相分離法結(jié)合起來制備出了孔隙率大于93%，內(nèi)部連通性好的可降解聚合物三維多孔支架，首先將糖粒子或鹽粒子在一定濕度下融化成具有支架外型結(jié)構(gòu)的模板，將制備好的聚合物溶液澆注到模板上，然后對模板進行冷凍干燥，采用去離子水濾除糖或鹽粒子后得到了孔隙可調(diào)的三維多孔支架，這種方法雖然孔隙可調(diào)節(jié)且簡便易行，但在制備過程中引入的有機溶劑很難完全去除。

1.3 電紡絲法

纖維支架是組織工程研究中最早采用的細胞外基質(zhì)替代物之一，主要采用電紡絲法制備獲得。一般來說，電紡絲法制備單一的可降解聚合物纖維支架強度較低，支架植入到體內(nèi)后，在生理環(huán)境影響下容易失效，例如通過電紡絲法制備的PLGA或PLA纖維血管支架植入體內(nèi)后由于無法長期承受剪切力的作用而塌陷。為了克服這一缺陷，Lee等［14］通過共混改性，采取電紡絲方法制備獲得了PCL與骨膠原蛋白混合物的復合纖維支架，經(jīng)過測試表明制備的支架具有強度高，彈性好的優(yōu)點，并且將牛內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞分別植入到復合支架上經(jīng)過4周的培養(yǎng)后，可觀察到支架依然具有很好的穩(wěn)定性和良好的細胞相容性。Wang等［15］利用離心紡絲的原理，創(chuàng)新性的采用兩臺棉花糖機器分別用離心熔融紡絲技術(shù)和溶劑輔助紡絲技術(shù)制備出了具有良好的微觀結(jié)構(gòu)并適于細胞大量生長的PLGA支架和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相對較高，微觀結(jié)構(gòu)好的PS支架。通過對比證明離心熔融紡絲技術(shù)比較適用于制備玻璃化溫度較低的聚合物支架，而溶劑輔助紡絲技術(shù)適用于制備玻璃化溫度高的聚合物支架。與其它方法相比，使用這種方法制備支架具有效率高，成本低，操作簡單等明顯優(yōu)勢。Pant等［16］通過配置水浴接收裝置改進了傳統(tǒng)的靜電紡絲設備，發(fā)展了一種水浴靜電紡絲制備支架的新方法，并應用該方法制備獲得了高孔隙率的PCL支架。研究發(fā)現(xiàn)將含甲氧基的聚乙烯醇（PVOH）加入PCL時可降低PCL的結(jié)晶性能，使得制備出的PCL微纖維膜具有結(jié)晶度低、親水性好以及強度高等優(yōu)良性能，從而拓寬了PCL在組織工程領域的應用。

1.4 氣體發(fā)泡法

使用溶劑澆鑄/粒子瀝濾、纖維粘接和相分離等方法制備的生物可降解聚合物多孔支架，雖然支架內(nèi)部的孔隙率可高達95%，孔徑范圍可達到20～500μm，但這些方法在制備支架的過程中都需要使用有機溶劑，而支架內(nèi)部殘留的有機溶劑不利于細胞的生長。因此，為了避免有機溶劑的使用，研究者們采用超臨界二氧化碳（CO2）作為致孔劑來制備聚合物多孔支架，超臨界CO2氣體發(fā)泡法最大的特點是不需要使用有機溶劑，且可得到大小為30～700μm的泡孔。Salerno等［17］在固態(tài)超臨界CO2發(fā)泡過程中采用兩部降壓法制備出了大小孔兼具的PCL和PCL-羥基磷灰石（HA）納米復合支架，在實驗過程中先將樣品置于高壓反應釜中使用液氮將其冷卻，以便消除熱歷史對樣品性能的影響，然后將樣品升溫至37℃，使用超臨界CO2使反應釜壓力升至20 MPa后并恒壓1.5 h，再將反應釜壓力緩慢降壓至10 MPa恒壓一段時間后，迅速泄壓。此方法利用氣泡成核長大的機理，制備出了孔徑呈現(xiàn)雙峰分布的支架結(jié)構(gòu)，對制備需要大小孔兼具的支架具有指導意義，但其制備出的泡孔多為閉孔，不符合作為支架的要求。滕新榮等［18］采用自制的聚（D，L-丙交酯）和聚（D，L-丙交酯）-聚乙二醇，利用超臨界二氧化碳法，并在混合物內(nèi)加入食鹽粒子作為致孔劑，放入到聚四氟乙烯模具中進行發(fā)泡成型，將發(fā)泡后的試樣放入去離子水中浸泡一定時間濾出致孔劑，得到了孔隙率高、大小孔兼具的支架。為了克服使用單一可降解聚合物制備出的支架與細胞相容性差的缺點，Montjovent等［19］采用共混法與CO2發(fā)泡技術(shù)相結(jié)合，使用三羥基磷灰石（TCP）和PLA共混物制備出了物理性能良好的多孔支架，并用去離子后的骨基質(zhì)（DBM）對支架表面進行處理，以便增強細胞對支架的適應性和粘附性。人類胚胎骨細胞在支架上培養(yǎng)一段時間后觀察發(fā)現(xiàn)制備的PLA復合支架依然穩(wěn)定性好，并且支架表面經(jīng)過修飾之后能夠有效提高細胞分化和生長速度。

1.5 快速成型法

快速成型法［20］是近年來廣受關(guān)注的制備生物可降解聚合物多孔支架的新技術(shù)，采用此方法可以制備出形狀復雜的支架結(jié)構(gòu)。關(guān)于快速成型法的原理在文獻［21］和［22］中進行了詳細的敘述。傳統(tǒng)的快速成型技術(shù)需要預先制備臨時的模具和使用專用的快速成型設備，而且某些快速成型方法還存在材料類型限制、支架機械強度不足、結(jié)構(gòu)不均勻等缺陷。Park等［23］采用3D快速成型的方法并結(jié)合靜電紡絲法制備了具有特定外形結(jié)構(gòu)、內(nèi)部呈現(xiàn)規(guī)則的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)且連通性好的PCL多孔支架，在他們制備的支架中，在每兩層支架間都夾有一層PCL纖維，這種特殊的結(jié)構(gòu)使得制備的支架強度高，穩(wěn)定性好，且生物相容性好。Shuai等［24］采用激光選擇燒結(jié)法制備出了納米羥基磷灰石骨組織工程支架，并通過正交實驗確定了理想的掃描速度和激光點直徑等，結(jié)果表明新發(fā)展起來的選擇性激光燒結(jié)法可以用來制備并完善骨組織工程用納米HA支架。Fu等［25］利用水凝膠基玻璃墨水，采用噴墨打印技術(shù)制備了孔隙率高，力學性能好的玻璃支架，經(jīng)研究表明制備出的支架具有高度各向異性并且其抗壓強度與人體皮質(zhì)骨的抗壓強度相似，可以用來修復承重骨缺陷。這項可以制備出高孔隙率和高度連通性的技術(shù)為制備適用于培養(yǎng)不同細胞的支架開辟了新的途徑。

2 組織工程支架的研究熱點

為了彌補單一的傳統(tǒng)工藝制備組織工程用生物可降解聚合物多孔支架存在的不足，并進一步改善生物可降解聚合物多孔支架的生物相容性，以達到使支架高度仿生細胞外基質(zhì)的目的，許多研究人員開始從事將不同的制備生物可降解聚合物多孔支架的傳統(tǒng)方法、不同種類的制備生物可降解聚合物支架的材料結(jié)合起來，取長補短來進一步提高支架的各項性能，并通過對制備的支架表面進行改性來提高其生物相容性。

2.1 不同制備方法之間的結(jié)合

介于單一的傳統(tǒng)工藝制備出的組織工程支架存在的不足，許多研究者現(xiàn)在致力于將多種傳統(tǒng)方法的原理結(jié)合起來，目的是為了制備出孔隙率高，內(nèi)部連通性好，適合細胞生長的支架結(jié)構(gòu)。Turng［26］利用氯化鈉和聚乙烯醇作為致孔劑，采用微注塑成型、氣體發(fā)泡和粒子瀝濾結(jié)合的方法制備出了大小孔兼?zhèn)涞目山到庵Ъ?。加入的超臨界二氧化碳使得PLA、PVOH和NaCl混合物在致孔劑含量較高的情況下仍然具備較好的流動性，通過調(diào)節(jié)體系中PLA和PVOH的用量，使兩者在復合物中呈雙連續(xù)相，這樣瀝濾掉PVOH和NaCl后，得到了孔徑可調(diào)、無溶劑參與且連通性好的三維多孔支架，該方法克服了傳統(tǒng)的溶液澆注/粒子瀝濾法必須使用有機溶劑，以及傳統(tǒng)的氣體發(fā)泡法制備的孔多為閉孔的缺點。Wu等［27］首先采用室溫注射成型與粒子瀝濾技術(shù)相結(jié)合的方法，在制備支架的過程中通過控制溶劑的使用量來實現(xiàn)高聚物/致孔劑/溶劑的流動性，制備出了孔隙率高達94%且內(nèi)部連通性好的耳朵型支架。與傳統(tǒng)的注射成型方法相比，采用室溫注射成型制備支架的方法克服了在高溫高壓下容易造成聚合物降解的缺陷。Liu等［28］將壓縮燒結(jié)法與粒子瀝濾法結(jié)合起來制備出了柱形支架，其具體做法是將NaCl與PLGA聚合物按照一定的比例混合，然后壓縮燒結(jié)成柱狀體，將柱狀體浸入去離子水中48 h濾出鹽粒子，真空干燥后得到PLGA多孔支架，該方法同樣克服了傳統(tǒng)的溶液澆注/粒子瀝濾法必須使用有機溶劑的缺點。將大鼠干細胞在該支架上培養(yǎng)14 d，觀察到細胞內(nèi)的堿性磷酸酶（ALP）活性、鈣含量、以及礦物質(zhì)沉積物含量增加，這種方法為修復壞死的骨組織帶來了福音。

2.2 不同制備材料之間的結(jié)合

天然的組織和器官均不是由單一的組成物構(gòu)成的，而是由蛋白質(zhì)、多糖、水、無機物以及細胞等構(gòu)成的復雜而有序的整體，若使用單一的材料去模擬細胞外基質(zhì)，顯然存在著先天的不足，因此不同材料之間的結(jié)合對多孔支架制備的研究有重要意義。Nandagiri等［29］將PLGA納米粒子加入殼聚糖凝膠支架中，并且研究了PLGA納米粒子對支架的物理性能和細胞的影響，研究發(fā)現(xiàn)PLGA納米粒子的引入改善了支架的微結(jié)構(gòu)，并且顯著提高了支架的壓縮性能。Misra等［30］使用糖塊作為致孔劑，利用溶液澆注/粒子瀝率法制備出了孔徑大于100μm，孔隙率高于85%的聚3－羥基丁酸酯/生物玻璃復合支架，經(jīng)過細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)所制備的復合支架有利于細胞的培養(yǎng)和繁殖。Sasmazel等［31］利用疊加法和靜電紡絲法結(jié)合制備出了具有層次結(jié)構(gòu)的PCL/殼聚糖/PCL支架，層次結(jié)構(gòu)的內(nèi)外層為PCL纖維，中間層為殼聚糖纖維。在PCL/殼聚糖支架、PCL支架、殼聚糖支架、PCL/殼聚糖/PCL支架上分別培養(yǎng)成骨細胞一段時間后，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，在具備層次結(jié)構(gòu)的支架上細胞具備較好的分化能力和較高的存活率。Akkouch［32］仿照骨組織成分，制備出了膠原蛋白/HA/乳酸與己內(nèi)酯共聚物三維復合支架，首先將膠原蛋白與羥基磷灰石以30∶70的比例制備成粉末，而后與氯化鈉一同加入到共聚物中共混后，加入到模具中進行冷凍干燥成型，所制備出的支架在形貌和成分上都很好的仿生了天然的骨組織，這種新型的支架有望用于修復骨組織、顱面組織和牙周缺陷。

2.3 支架結(jié)構(gòu)及性能的優(yōu)化

組織工程支架的基本作用是提供一個與體內(nèi)細胞外基質(zhì)相類似的細胞生長環(huán)境。而這一環(huán)境的物理結(jié)構(gòu)也是復雜的、有層次的。首先必須保證支架易于成型加工，以便形成與天然組織相類似的解剖學外形（宏觀層次），其次要求支架具備適當?shù)目讖胶土己玫倪B通性，以保證細胞的長入、營養(yǎng)物質(zhì)的傳遞和代謝產(chǎn)物的交換（微米和亞微米層次）。近年來，許多學者開始致力于骨組織支架的仿生，制備出了具有一定尺寸梯度的支架，與傳統(tǒng)的支架比起來，具有這種特性的支架具有良好的力學與生物性能［33－37］。Zhao等［38］對制備出的三維支架進行表面修飾形成了具有大孔徑的類似蜂巢狀的表面，其具體做法是將使用冰粒與殼聚糖結(jié)合起來制備成具有大孔結(jié)構(gòu)的海綿狀物，然后將海綿狀物浸入聚乳酸溶液中，以得到具有蜂窩狀的復合多孔支架，與沒有蜂巢狀表面的支架相比，所制備的復合支架大大提高了纖維原細胞的黏附和增殖率。Lin等［39］使用溶液澆注法制備了PLGA/羧基化的多壁碳納米管（MWCNT）復合支架，并在支架上進行了大鼠間充質(zhì)干細胞的培養(yǎng)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)羧基化MWCNT的加入不僅提高了PLGA支架的力學性能，而且使支架的表面性能得到了很大的提高，與未經(jīng)表面改善的PLGA支架相比，細胞在新的支架上存活率以及繁殖速率大大提高。Li等［40］使用殼聚糖修飾PLA和PCL共聚物制備的支架，第一步是采用NaCl作為致孔劑，使用粒子瀝濾/冷凍干燥法先制備出孔徑為200～500μm，孔隙率為85%，內(nèi)部連通性好的PLCL支架，然后胺解法將殼聚糖固定在支架表面。經(jīng)過測試表明，使用殼聚糖修飾后的PLCL支架具有良好的生物相容性，并且其黏彈性能與天然的軟骨組織的黏彈性能相似，這項研究所制備出的支架不僅可以作為細胞力學研究，而且可以作為細胞載體直接植入到體內(nèi)。

3 結(jié)語

組織工程在臨床醫(yī)學上有著誘人的前景，能夠減少對器官捐獻的依賴，減少大的外科修復手術(shù)，避免長期的化療等。本文介紹了近年來采用傳統(tǒng)方法制備組織工程用生物可降解聚合物多孔支架取得的新進展，并綜述了結(jié)合不同制備方法、不同材料制備的組織工程支架以及對支架表面性能進行優(yōu)化等方面所取得的新成果。目前，國內(nèi)外在組織工程支架研究方面雖然已取得了可喜進展，但組織工程支架要最終成功的用于臨床治療還需要解決許多實際問題：

（1）細胞在支架上的培養(yǎng)大多是在體外的仿生體液中進行，環(huán)境較為簡單，而在人體內(nèi)不但有營養(yǎng)環(huán)境，還有周圍環(huán)境因素的影響；

（2）關(guān)于組織工程支架的研究主要集中在動物（如大鼠）體內(nèi)，臨床應用較少；所使用的材料只適用于實驗級別而不能真正地實用于人體中等。因此，如何制備出真正適應于人體的支架將是未來組織工程用生物可降解聚合物多孔支架的研究熱點和重要發(fā)展方向；

（3）當前關(guān)于組織工程用生物可降解聚合物多孔支架的研究大多集中在優(yōu)化泡孔結(jié)構(gòu)、提高孔隙率以及改善支架力學性能等問題上。但關(guān)于生物可降解聚合物多孔支架的研究還要注重與臨床治療相結(jié)合的問題，生物可降解聚合物多孔支架只有生產(chǎn)成本低、實用性能好、便于工業(yè)化生產(chǎn)，才能夠在組織工程領域得到廣泛的應用。

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Research Progress in Preparation of Biodegradable Polymer Porous Scaffolds

JING Xin，PENG Xiangfang＊
（National Engineering Research Center of Novel Equipment for Polymer Processing，Key Laboratory of Polymer Processing Engineering，Ministry of Education，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China）

The key issue in the tissue engineering is to apply biodegradable polymers to produce three dimensional scaffolds with certain shapes，highly interconnected structure，and excellent mechanical properties.The fabrication methods and hot spots of scaffolds in recent years were reviewed in this paper.The future prospect of the porous scaffolds based on biodegradable polymer was also discussed.

biodegradable polymer；tissue engineering；porous scaffold；preparation

TQ321；Q813

A

1001－9278（2012）02－0001－06

2012－01－12

國家自然科學基金項目（51073061，21174044）；中央高校業(yè)務費項目（2011ZZ0011）

＊ 聯(lián)系人，pmxfpeng＠scut.edu.cn

（本文編輯：劉本剛）