氬氦刀靶向治療聯合TACE治療乏血供肝癌的相關性研究

王會明

氬氦刀靶向治療聯合TACE治療乏血供肝癌的相關性研究

王會明①*

目的：探討氬氦刀靶向冷凍聯合選擇性動脈化療栓塞治療乏血供肝細胞癌的方法和療效。方法: 對27例乏血供肝細胞癌患者利用氬氦刀進行冷凍治療后行選擇性動脈化療栓塞治療；另選25例乏血供肝細胞癌患者單純行選擇性動脈化療栓塞治療。兩組病例治療6～12個月后行CT或MRI復查，并對兩組患者進行12～24個月隨訪。結果：聯合治療組12個月生存率為77.7%；24個月生存率為66.6%。6～12個月CT或MRI復查，病灶完全壞死者占13%；癌腫縮小1/2或3/1者為45%。單純行選擇性動脈化療栓塞治療組12個月生存率為60%；24個月生存率僅為28%。6～12個月經CT或MRI影像學檢查癌腫明顯縮小者僅為11%。結論：聯合治療組有效率明顯高于單純行選擇性動脈化療栓塞治療組。氬氦刀冷凍治療，擇期行選擇性動脈化療栓塞治療乏血供肝細胞癌是療效確切的微創治療手段，可提高患者1年或2年的生存率。

氬氦刀靶向治療；選擇性動脈化療栓塞；乏血供肝細胞癌

氬氦刀的工作原理是焦耳-湯姆遜原理，即當氣體通過一個狹小的微孔從較高壓力區域噴入較低區域時，將被節流。大多數氣體遭遇節流后溫度下降，如氬氣和氧氣。而某些氣體，如氫氣和氦氣，溫度反而升高。當2800 psi壓力的氬氣通入氬氦刀冷凍器(冷刀)時，它通過焦耳-湯姆遜孔噴射到刀尖內部氣室。該微孔將迫使氣壓急劇下降到約150 psi。如此大壓差將造成氬氣節流，刀尖溫度急劇下降和猛烈吸熱，從而在刀尖上形成冰球(冷凍模式)。而當1000 psi的氦氣通過焦耳-湯姆遜孔節流時，其相反的作用將使刀尖溫度急升和猛烈放熱(加熱或升溫模式)。

氬氦刀技術強調微創、精準定位和測溫，靶向摧毀癌組織而又最大限度保護正常組織，為迅速殺滅腫瘤和消除腫瘤負荷提供了有效的治療方法。目前，氬氦刀冷凍消融已成為最普遍應用的腫瘤消融方法之一。

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最難治療的惡性腫瘤之一，雖然外科手術是HCC的根治術，但其起病隱匿，出現癥狀就診時已經屬于中晚期而喪失手術的機會[1]。對于未能切除的肝癌患者，介入放射學療法是他們唯一的希望[2-3]。實踐證明，全身化療對HCC的效果非常差，不能提高患者的生存率。

肝癌的血供主要由其所在的肝葉動脈供血，但腫瘤血供豐富，跨葉或多發時常常接受多支血管供血，并可通過側支吻合或變異途徑獲取多種來源血供[4-7]。較大的肝腫瘤可侵犯膈肌或腹壁并通過相應的血管獲取血供，這類是非肝臟營養血管，稱寄生性血供滋養動脈[8]，如膈下動脈，肋間動脈，腎上腺動脈等。

TACE治療HCC的原理及療效基于肝動脈腫瘤血管的供血，有包膜的腫瘤完全由肝動脈供血且為富血供者，行TACE治療效果非常好。然而對于無包膜的浸潤型肝癌，多發結節性肝癌及轉移性肝癌等乏血供腫瘤，單純用TACE治療，因碘油沉積不理想，遠期療效較差。

2009年我院引進氬氦刀靶向治療技術以來至2011年，對52例2組肝臟乏血供腫瘤患者進行了氬氦刀聯合TACE治療或單純TACE治療，并分析其療效及遠期治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

52例肝臟腫瘤患者隨機分為A、B兩組，所有患者均行B超、CT及MRI等兩項以上影像學檢查，證實其為乏血供型肝癌。兩組病例患者的年齡、腫瘤的大小及身體一般情況無明顯差異。A組病例27例：為氬氦刀靶向冰凍聯合TACE治療組，其中男性21例、女性6例；年齡43～76歲，平均年齡58歲。病灶單發者15例、多個結節者12例。B組病例25例：為單純行TACE治療組，其中男性18例、女性7例；年齡46～73歲，平均年齡55歲。病灶單發者13例，多個結節者12例。

1.2 儀器和設備

美國產CRYOCARE全能型氬氦刀，德國產西門子128排螺旋CT，德國產西門子1.5T磁共振，美國產GE公司Logic7彩色超聲。

1.3 方法

1.3.1 氬氦刀冷凍治療方法

使用美國產CRYOCARE氬氦超導手術系統。患者取仰臥位，用超聲確定表面皮膚的穿刺點、穿刺途徑及進針深度。穿刺點消毒鋪巾后局麻，穿刺點用刀片切開2～3 cm切口，在超聲探頭上安裝穿刺架，在超聲導引下順穿刺架刺入帶芯穿刺針，將針尖進入腫瘤遠側緣后拔出針芯，引入金屬導絲后拔除穿刺針，通過金屬導絲引入鞘管后拔出導絲，引入氬氦刀后把鞘管后退2～3 cm(刀的數量、類型、直徑及穿刺的方位因腫瘤的數目、形態、大小及位置而定。可選擇可變冷刀、直冷刀、直角長冷刀等新型冷刀類型)。氬氦刀穿刺到位后行超聲檢查，觀察氬氦刀到位情況，啟動氬氦刀冷凍系統，釋放氬氣，將刀尖在1 min內降至-125～-130 ℃，持續冷凍15 min，冰球冷凍范圍超過腫瘤邊緣1 cm，啟動氦氣加熱系統，將刀尖溫度加熱到30 ℃左右，重新啟動氬氣冷凍系統，重復降溫為-125～-130 ℃。冷凍15 min后升溫，退出氬氦刀，用明膠海綿條沿鞘塞入，邊塞邊退鞘，以達到栓塞穿刺通道的目的。最后將表皮切口縫合加壓包扎。保肝治療1周后復查實驗室及影像學檢查。

1.3.2 TACE治療方法

采用Seldinger技術穿刺股動脈下鞘，插入5Fr RH肝管至腹腔干動脈行數字減影血管造影(digital subtraction anglography, DSA)，了解腫瘤主要供血動脈及門靜脈供血情況。如腫瘤供血動脈尚不明確，則將導管選擇性進入腸系膜上動脈、腎動脈或膈動脈造影，了解有無異位血供情況。將導管超選擇性進入肝固有動脈或肝左肝右動脈造影，明確腫瘤的大小、形態、數目、位置、供血及靜脈期染色情況。必要時用SP微導管超選至腫瘤供血動脈。

灌注化療方案：氟尿嘧啶1000～1250 mg＋絲裂霉素(MMC)8～10 mg＋凍干順鉑50 mg。或用奧沙利鉑100～150 mg灌注。

栓塞方案：用碘化油10～30 ml＋吡柔比星(THP)30～60 mg乳化物栓塞，或采用吡柔比星＋絲裂霉素10 mg＋卡鉑(CPF)300 mg＋10～20 ml碘化油乳化栓塞。栓塞前可向導管注入2～4 ml利多卡因，緩解動脈痙攣以減輕患者栓塞時的不適感。栓塞時應在DSA監控下進行，實時觀察碘油沿血管走行情況及碘油在腫瘤內沉積情況。注入碘油的量根據術中肝動脈血流情況、藥物流向情況、腫瘤血管填充情況、門靜脈分支顯影、ICGR(靛青藍)15%、肝功能、患者的體質和患者術中反應等情況綜合決定[9]。目的是讓腫瘤血管充分填充，如有碘油逆流、腫瘤周圍門靜脈分支顯影、患者不適感明顯則停止注入。如發現肝動脈門靜脈瘺則緩慢推注碘油觀察門靜脈充盈情況，并隨時和患者進行溝通，了解患者耐受情況，如出現明顯不適則停止注入碘油。如造影發現肝動脈肝靜脈瘺，則先用導管超選后注入明膠海綿顆粒，重復造影示動靜脈瘺封堵后再注入碘油。多個結節病變或多中心型癌腫應用微導管選擇多個腫瘤供血動脈栓塞。如碘油沉積不良，則行系膜上動脈、腎動脈或膈動脈造影，尋找異位腫瘤供血動脈進行栓塞。栓塞完畢后用明膠海綿顆粒封堵腫瘤靶血管。最后注入地塞米松10 mg，恩丹西酮8 mg。術后水化治療3 d，1周后復查血常規、AFP及肝腎功能，2周后行CT掃描檢查了解腫瘤內碘油沉積情況。

1.3.3 單純行TACE及氬氦刀聯合TACE治療

B組25例乏血供肝癌單純行TACE治療。因在治療前各種影像學檢查已證實其乏血供性，在行TACE治療時采用多血管超選造影，了解腫瘤供血情況。選擇1～2條主要供血動脈進行灌注及栓塞治療。盡量進行超選擇插管，必要時用微導管超選，以免栓塞劑進入非靶向血管。乏血供腫瘤的特點是腫瘤內血管纖細、走行不規則，碘油沉積差，栓塞劑灌注量少。灌注時應透視觀察腫瘤栓塞情況，一旦栓塞劑溢入非靶向血管即停止灌注，以免損傷正常肝臟組織。

A組27例患者行氬氦刀聯合TACE治療。患者先行超聲導向下的氬氦刀治療，1周后進行影像學及實驗室檢查，2周后行TACE治療，反復2～3個療程。

2 結果

對隨機分開的2組乏血供肝腫瘤病例分別用單純TACE治療和氬氦刀聯合TACE治療。并對2組病例行6～12個月內影像學檢查；對2組病例行12～24個月生存率隨訪；對治療過程中出現的不良反應進行調查。2.1 生存率調查

聯合治療組27個病例12個月生存21例，生存率為77.7%；24個月生存18例，生存率為66.6%。單純行選擇性動脈化療栓塞治療組25個病例12個月生存15例，生存率為60%；24個月生存7例，生存率僅為28%。

2.2 腫瘤大小變化

聯合治療組27個病例6～12個月CT或MRI復查，病灶完全壞死者為13%，癌腫縮小1/2或1/3者為45%。

單純行選擇性動脈化療栓塞治療組25個病例6～12個月經CT或MRI影像學檢查癌腫明顯縮小者僅為11%。

2.3 不良反應

兩組病例行TACE治療后均出現不同程度的惡心、嘔吐、腹痛及發熱等栓塞后綜合征。經對癥治療后不良反應逐漸減輕至消失。無上消化道出血、穿孔、膽管與膽囊壞死、肝動脈損害、肝膿腫、肝破裂、急性胰腺炎及脾梗死等重度并發癥。

27例行氬氦刀治療。其中1例在冷凍治療過程中出現輕度冷休克，表現為竇性心律過緩和血壓下降，6例患者治療后出現皮膚凍傷，8例患者回病房后出現低熱癥狀，經對癥治療后患者均恢復正常。

3 討論

3.1 氬氦刀冰凍治療腫瘤原理

3.1.1 靶區冷凍消融效應

快速冷凍(fast cooling)指靶區靠近冷刀部分可達到較大的冷凍率和較低的溫度。細胞內冰晶快速生長并撕裂細胞，導致細胞壁損壞和蛋白質變性。慢速冷凍(slow cooling)時細胞外冰晶生長導致水滲出細胞、電解質進入細胞，造成細胞脫水(dehydration)和電解質超濃縮。升溫時，水快速涌入細胞，導致細胞漲破(lysis)。慢速冷凍損毀發生在-15～-40 ℃，溫度越低，損毀越嚴重。

3.1.2 血管冷凍栓塞效應

氬氦刀治療靶區快速冷熱交替、冷溶循環，可引起微小血管內皮細胞脫水、蛋白質變性、脂質層溶解、微血管內膜損傷、冰晶及微血栓在微靜脈及微動脈內形成，導致治療靶區血小板聚集、血管阻塞，引致局部缺血(ischemia)和細胞凋亡(apoptosis)。冷凍栓塞效應可在冷凍后持續數小時或更長，對靶區外緣的病灶也有明顯治療作用。

3.1.3 抗腫瘤免疫激活效應

氬氦刀治療中腫瘤細胞爆裂和壞死，促使腫瘤免疫調節因子停止分泌，逆轉免疫抑制狀態，引起血清腫瘤標志物如CEA、AFP、PSA的水平下降。治療過程可調控腫瘤表面抗原，促進淋巴細胞增殖，IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子和抗腫瘤免疫抗體分泌增加，提高抗腫瘤免疫能力。

3.2 TACE治療原理

選擇性肝動脈灌注化療栓塞是通過導管將化療藥物及栓塞劑選擇性注入腫瘤血管和腫瘤供血動脈，灌注化療可使靶細胞局部藥物濃度提高和延長藥物與病變接觸時間，并且減少全身的藥物總劑量，達到提高療效和減少副作用的目的。化療藥物的療效與腫瘤所在部位藥物的有效血濃度及藥物與腫瘤接觸的時間呈正相關關系。另外也可以灌注中藥制劑、CIK細胞過繼性免疫治療。栓塞治療原理是封閉腫瘤血管床，從而抑制腫瘤生長。這相當于將腫瘤“餓死”。常用的栓塞劑有明膠海綿顆粒、碘化油、海藻酸鈉微球等。

3.3 聯合治療的療效比較與優勢

近20年來，TACE已成為80%以上的中晚期肝癌者的主要治療手段。肝癌行TACE治療療效完全取決于碘化油沉積的程度。沉積越實，療效越高。而碘化油在腫瘤內的沉積程度取決于腫瘤的供血情況。相對來說富血供腫瘤碘化油沉積好，療效高。而乏血供腫瘤碘化油沉積較差，療效也差，遠期生存率低。而氬氦刀聯合TACE治療使這一情況極大改善。乏血供肝癌氬氦刀治療后病灶回縮均較明顯，可作為判斷療效的一個標準[10-13]。行CT強化掃描，腫瘤體積縮小，腫瘤中心CT值明顯降低，僅腫瘤周邊環狀強化，再行TACE治療，腫瘤周邊碘油沉積，腫瘤大部被滅活。

兩組病例治療療效統計，聯合治療組無論是腫瘤縮小程度，還是遠期生存率均遠遠大于對照組。

安林靜等[14]報道，介入治療出現過多種不良反應。該兩組病例治療后也出現了不同程度的不良反應，經對癥治療后均好轉，無嚴重并發癥出現。

根據NCCN美國癌癥治療指南，介入治療已經被公認為中晚期肝癌的首選治療。采用氬氦冷凍消融及局部靶向藥物灌注、腫瘤血管栓塞等方式集中殺滅腫瘤細胞，最大限度地降低腫瘤負荷(減少惡性腫瘤數量、體積)，在臨床取得了良好的治療效果，有效地改善了患者的生存質量，延長了生存時間，并可逆轉部分患者肝癌分期，使不能切除的肝癌病例轉化為可切除的肝癌病例。

3.4 肝癌介入治療的優勢

為了提高乏血供肝癌患者的生存率，聯合介入治療顯得非常必要，肝癌氬氦刀聯合TACE治療的優點為：①療效確切，治療成功者腫塊縮小，疼痛減輕，生存率明顯提高；②機制科學，氬氦刀經皮穿刺可直接靶向消融病灶，TACE治療局部藥物濃度水平較全身化療高達數十倍，而且阻斷腫瘤血供，因此雙管齊下療效好，毒性較全身化療小；③肝癌介入治療操作簡單易行，安全可靠，不良反應少；④年老體弱及有某些疾病者也可進行，不須全麻，保持清醒；⑤診斷造影清晰，可以重復進行，便于多次對比；⑥對部分肝癌可縮小體積后作二步切除。⑦可作為綜合治療晚期腫瘤的重要手段之一。

[1]黃斌,黃石.TACE聯合氬氦刀冷凍術治療巨塊型肝癌的臨床研究[J].介入放射學雜志,2011(1):28-31.

[2]羅鵬飛,胡景琌,邵培堅,等.經肝動脈途徑治療肝癌的效果分析[J].中華醫學雜志,1993,73(2):158.

[3]Hatanaka Y, Yamashita Y, Takahashi M,et al.Unresectable hepatocellular carcinoma:analysis of prognostic factors in transcatheter management[J].Radiology,1995,195(3):747-752.

[4]田建明,王飛,葉華,等.肝癌的動脈供血分類研究:規則性、變異性和寄生性供血[J].臨床放射學雜志,1997,16(1):40-42.

[5]李彥豪,何曉鋒,陳衛國,等.原發性肝細胞癌的動脈造影分型[J].影像診斷與介入放射學,1993,2(1):8-9.

[6]何曉鋒,李彥豪,陳衛國,等.肝左葉占位病變血管造影診斷[J].中華放射學雜志,1991,25(3):206-207.

[7]Matsui O, Kadoga M, Kameyama T,et al. Benign and malignant nodules in cirrhotic livers:distruction based on blood supply[J].Radi ology,1991,178(2):493-497.

[8]Okuda K,Obata H,Jinouchi S,et al.Angiographic assessment of gross anatomy of hepatocellular carcinoma,comprision of celiacangiograms and liver pathology in 100 cases[J]. Radiology,1977,123(1):21-29.

[9]陳敏山,伍堯泮.吡喃阿霉素與大劑量碘化油聯合治療中晚期肝癌[J].中國腫瘤臨床雜志,2000,27(8):566-570.

[10]Dou KF,Yue SQ,Li HM,et al.Argong suppercryosurgery for patients with middle and late stage liver cancer[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2003,2(3):354-357.

[11]林彬,謝捷.經皮穿刺氬氦刀冷凍聯合肝動脈栓塞化療治療肝癌46例報告[J].福建醫藥雜志,2008,30(5):40-42.

[12]曹建民,史東宏.肝癌的氬氦刀冷凍治療近期療效探討[J].介入放射雜志,2008,17(14):258-261.

[13]乞國艷,張富同.氬氦刀與肝動脈介入聯合治療原發性肝癌的臨床研究[J].河北醫藥,2007,35(3):225-226.

[14]安林靜,張昕,王新真,等.經皮穿刺氬氦刀靶向治療原發性肝癌對多系統影響的觀察與護理[J].中華現代護理雜志,2007,13(27):2555-2556.

Targeted therapy of argon-helium cryoablation combined with TACE in treatment of spent blood supply of liver cancer

WANG Hui-ming

Objective: To explore targeted argon-helium Cryoablation combined with selective arterial embolization for the treatment of spent blood supply patients with hepatocellular carcinoma. Methods: 27 cases of lack of blood supply to hepatocellular carcinoma were treated with cryosurgical cryotherapy to conduct selective arterial chemoembolization. Another 25 cases simply received selective arterial chemoembolization. CT or MRI was used for re-examination in the 2 groups 6-12 months later. All the patients were followed up for 12-24 months. Results: Combined treatment of groups of 12-month survival rate of 77.7%, 24 month survival rate of 66.6%, CT or MRI review 6-12 months, focus complete necrosis of them, 13%, cancer by narrowing or one-second for 45%. Selective arterial chemotherapy and embolization in the treatment of simple group 60% 12-month survival rate, 24 month survival rate is only 28%, 6-12 months by CT or MRI Imaging cancer significantly reduce only to 11%. Conclusion: Combined treatment group effective rate significantly higher than single selective arterial infusion chemotherapy and embolization in the treatment group. First Cryoablation in treatment, selective intraarterial chemoembolization for lack of blood supply of liver cell carcinoma is a definite effect of minimally invasive treatments, it can greatly improve the 1-year or 2-year survival rate.

Targeted therapy of argon-helium cryoablation; Selective arterial chemoembolization; Lack of blood supply in hepatocellular carcinoma

Department of Radiology, The People’s Hospital of Linyi, Linyi 251500, China.

1672-8270(2012)08-0065-04

R735.7

A

王會明,男,(1963- ),大專，主治醫師。德州市臨邑縣人民醫院放射科，從事介入治療工作。

2012-03-26

①德州市臨邑縣人民醫院放射科 山東 德州 251500

*通訊作者：FSKWHM@163.com

China Medical Equipment,2012,9(8):65-68.