糖化血紅蛋白在心血管疾病中的研究進展

張薇薇，嚴光，孫夢雯，葛余浩，唐戍平

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院干部病房，合肥 230001)

糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)能客觀反映近2～3個月的平均血糖水平，已被臨床視為評估糖尿病患者長期血糖控制的金標準［1］。隨著糖尿病患者心血管并發癥的發病率不斷上升，人們越來越關注HbA1c與心血管并發癥關系的研究。本文就近年來相關的臨床研究綜述如下。

1 HbA1 c的結構及特點

糖化血紅蛋白是血紅蛋白(Hb)與糖類(如葡萄糖、62磷酸葡萄糖或1，62二磷酸果糖)經非酶促結合而成的，其合成速率與紅細胞所處環境中糖的濃度呈正比，血液中葡萄糖濃度較高時，HbA1c含量也會相對增高;在紅細胞死亡之前，HbA1c也會保持相對不變。HbA1c的生成速度直接與循環紅細胞所處的周圍血糖濃度和它們暴露于血糖中的持續時間相一致。HbA1c為Hb的色譜分離中的一個成分，只有與葡萄糖相結合的Hb才被稱為GHb。HbA1c約占GHb的60%～70%。人類總血紅蛋白可分為HbA2、HbF、HbA三個組分。成人HbA占97%，可分為HbA0和 HbAl，HbA0為未被糖基化部分，而HbA1為糖基化部分。HbAl分為三個部分，包括HbAla、HbAlb和 HbAlc，其生化結構各不相同，HbAla的β鏈N2末端分別是1，62二磷酸果糖和6磷酸葡萄結合;HbAlb是由HbA1c的β鏈脫酰胺作用所產生;唯有HbA1c的β鏈N2末端Z纈氨酸氨基與葡萄糖連接，故HbA1c更能準確代表血流中葡萄糖的平均水平。

2 HbAlc與心血管疾病

2.1 HbAlc與冠心病 HbA1c是體內高血糖狀態下的一種糖基化產物，持續升高可反應出患者體內的蛋白質糖基化水平和糖基化終產物的生物學活性，有越來越多的證據證明糖基化終末產物促進動脈粥樣硬化的發展［2］。Selvin等［3］將 7435名2型糖尿病患者分成10組，將1688名1型糖尿病患者分成3個組分別進行分析后得出:2型糖尿病患者，HbA1c水平每升高l%，并發冠心病和卒中的風險就相應的顯著增加18%;對于1型糖尿病也存在類似的聯系，并且這種聯系似乎獨立于其他已知的心血管病風險因子。Khaw等［4］將10 232名年齡在45歲到79歲之間的男性和女性糖尿病和非糖尿病患者作為一組進行了6年的研究，分析HbA1c的數值與繼發性心血管病之間的關系，在考慮收縮壓、膽固醇水平、體質量指數、腰臀比率、是否吸煙、早期心肌梗死和卒中等因素并進行校正后，發現HbA1c水平高于5%時，每增加l%，繼發心血管病的風險就升高21%，HbA1c水平和總死亡率之間也發現相似的聯系(HbA1c每升高1%，男性死亡率升高22%，女性死亡率升高28%)。更值得注意的是當把糖尿病和HbA1c加入回歸分析模型中時，只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意義的預報因子。國外研究發現，HbA1c水平與Gensini積分呈正相關，HbA1c水平越高，Gensini積分越高，冠脈病變越重［5］。有研究發現，ST段抬高心肌梗死的糖尿病患者，血糖水平是PCI術后院內死亡的獨立危險因素，而HbA1c作為長期血糖控制情況的金標準與PCI相關性較好［6］。血糖升高致動脈粥樣硬化使冠心病發病風險增加，是高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥及血脂代謝紊亂等綜合作用的結果［7］。HbA1c水平升高反映患者發生心肌梗死(AMI)前一段時間內血糖處于較高水平，糖代謝異常對心血管系統的影響是全方位的，不但包括全身動脈系統，大血管及微動脈均受到影響，對于心肌也有明顯影響，而且血糖升高對心血管系統的影響是連續的、持續性的，即使嚴格控制血糖水平，糖尿病患者發生心血管事件的風險依然較糖代謝正常者明顯升高，如合并其他代謝紊亂則更增加這種風險［8-9］。有研究表明，HbA1c升高組患者冠狀動脈造影時多支血管病變比例明顯增高，國內學者也認為HbA1c水平與冠脈病變程度積分呈顯著的正相關關系。另外，有學者認為HbA1c水平升高是除血糖外的另一個冠心病的獨立危險因素。Corpus等［10］報道，非糖尿病冠心病患者中，HbA1c在6% ～7%時，其冠狀動脈事件和心肌缺血事件發生率、血管重建率、心血管死亡率顯著增高，預后較差。因此，應重視糖化血紅蛋白，充分估計病情，對癥處理，改善預后。

2.2 HbAlc對心肌梗死后危險分層以及預后的評估 HbA1c增高表明近6～8周高血糖水平對患者的體內代謝系統造成嚴重紊亂，影響AMI治療效果。非糖尿病患者7年之內初發心肌梗死的概率為3.5%，再次心肌梗死的概率為18.8%;而糖尿病患者7年內初發心肌梗死的概率為20.2%，再發心肌梗死的概率為45%［11］。負荷后高血糖增加糖尿病以及非糖尿病患者AMI的死亡風險。Hadjadj等［12］研究發現HbA1c、入院血糖為AMI后病死率的預測因子，急性以及慢性長期存在的血糖代謝異常狀態與AMI預后相關。Tenerz等［13］研究了 305例AMI患者的資料，證實HbA1c對AMI后預后的評估價值。在入院時分別測定血糖、HbA1c和皮質醇，隨訪5.5年中發生死亡或非致死性心肌再梗死的事件。結果發現，以下因素對預后有影響:年齡 (P＜0.01)，HbA1c(P ＜0.05)，皮質醇(P ＜0.01)，血栓栓子的治療方式(P＜0.05)。皮質醇與入院血糖水平正相關(r=0.44，P ＜0.01)，空腹血糖與生存終點時間沒有相關性，表明非糖尿病的心肌梗死患者中，預見遠期5.5年生存期及非致死性心肌梗死的發生率，入院時檢測HbA1c與皮質醇水平較非空腹血糖或入院血糖，更具可靠性。

2.3 HbA1c與微血管損害的相關性 近來研究表明，微量白蛋白(MAU)是高血壓患者發生心腦血管事件的一個強力的獨立預測因子［14］。MAU的出現是全身性血管內皮受損的標志，也是高血壓患者靶器官損害的早期標志［15］。尿中白蛋白(UAlb)升高的高血壓患者血管內皮功能異常和周圍血管病變的發生率明顯高于 UAlb正常者［16］。HbA1c的重要性以及其反映患者近2～3個月的血糖情況已達成共識［17］。在血管內皮功能受損及血管重構病理過程中，炎性反應也發揮著重要作用［18］。MAU是高血壓患者發生心腦血管事件的一個強力指標。HbA1c破壞血管內皮細胞功能，同時增加血管僵硬度，在高血壓靶器官損害的發生發展中起著重要作用［19］。大量研究表明，hs-CRP作為炎癥指標是原發性高血壓、冠心病及其等危癥的獨立危險因素，與高血壓靶器官損害嚴重程度相關，這可能是聯系微量白蛋白尿與HbA1c間的一條紐帶［20］。故在原發性高血壓患者中監測UAlb與HbA1c及hs-CRP對預防和治療高血壓靶器官損害具有重要意義。隨著高血壓嚴重程度增加，動脈中層增厚、血管內皮細胞功能損傷、動脈僵硬度增加、順應性減退，炎性反應活躍，HbA1c含量增加，UAlb排出量亦增加，進而出現高血壓靶器官損害［21］。這可能與高血壓程度增加，循環系統機械應力增大及血流速度增快，同時HbA1c及其最終形成的糖基化終產物與其受體結合后，誘導平滑肌細胞遷移和增殖，刺激泡沫細胞的產生，促進糖基化膠原蛋白的交聯，抑制膽固醇的逆轉運等途徑，促進動脈粥樣硬化的發生，導致動脈壁結構的改變，從而加速腎血管及腎小球的損害，使其通透性增大，隨著HbA1c含量增加，進而UAlb排出量增加有關［22-23］。HbA1c還可以減少NO的產生和釋放，并增加蛋白激酶C(PKC)和血栓素A2的水平，使NO依賴的cGMP減少，致使血管舒張功能障礙;同時HbA1c可以顯著提高成纖維母細胞 PKC的活性，并誘導生長轉移因子 β(TGFβ)的mRNA的表達，使具有生物學活性的TGFβ的合成增加。這些炎性反應使腎小球系膜細胞增生，腎小球內皮細胞通透性增加，通過合成黏附分子及化學趨化物，促進白細胞合成及釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起腎組織損傷，進而引起尿UAlb排泄率增加［24］。UAlb、MAU作為全身血管病變的標志，其產生可能會受到多種影響血管結構功能的因素影響，如年齡增長、高血壓、高血糖和炎性反應等。當高血壓患者合并高HbA1c大大增加了腎臟損傷風險。UAlb與HbA1c在高血壓靶器官損害發生發展中相輔相成。對于高血壓患者來說，無論是否合并糖尿病，聯合檢測UAlb與HbA1c有助于篩選出高血壓靶器官損害的高危人群并監測其治療效果。

3 結論

糖化血紅蛋白作為一個糖代謝異常的臨床指標，在糖尿病診斷、療效觀察及其心血管并發癥等方面起著越來越重要的作用，人們將在研究糖尿病及其并發癥的關系、閾值分層等方面不斷地有新的認識。

［1］American diabetes association.Standards of Medical Care in Diabetes-2007［J］.Diabetes Care，2007，30 Suppl 1:s4-s41.

［2］Vasudevan，Abu R，Vivian A.The effectiveness of intensive glycemic control for the prevention of vascular complications in diabetes mellitus［J］.Treat Endocrinol，2006，5(5):273-286.

［3］Selvin E，Marinopoulos S，Berkenblit G，et al.Meta-analysis:glycosyluted hemoglobin and cardiovasculardisease in diabetes mellitus［J］.Ann Intern Mad，2004，141:421-431.

［4］Khaw KT，Wareham N，Bingham S，et al.Association of hemoglobin Al c with cardiovascular disease and mortality inadults:the european prospective investigation into cancer in norfolk［J］.Ann Intern Med，2004，141(6):413-420.

［5］ Saleem T，Mohammad KH，Abdel-Fattah MM，et a1.Association of glycosylated haemoglobin level and diabetes mellitus duration with the severity of coronary artery disease［J］.Diab Vasc Dis Res，2008，5(3):184-189.

［6］Lazzeri C，Chiostri M，Sofi A，et a1.Postprocedural hyperglycemia in ST elevation myocardial infarction submitted to percutaneous coronary intervention:a prognostic indicator and a marker of metabolic derangement［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2010，11(1):7-13.

［7］Stone KE，Chiquette E，Chilton RJ.Diabetic endovascular disease:role of coronary artery revascularization［J］.Am J Cardiol，2007，99(4A):105B-112B.

［8］Rfltder DJ.Effect of insulin resistance，dyslipidemia，and intra-abdominal adiposity on the development of cardiovascular disease and diabetes meatus［J］.Am J Med，2007，120(3 Suppl1):S12-S18.

［9］Liu J，Grundy SM，Wang W，et al.Ten-year risk of cardiovascular incidence related to diabetes，prediabetes，and the metabolic syndrome［J］.Am Heart J，2007，153(4):552-558.

［10］ Corpus RA，O＇Neac ww，Dixon SR，et al.Relation of hemoglobinAlC to rate of major asve cardiac eventsin non-diabetic patients undergoing pcreutaneous coronary revasculacization［J］.Am J Cardid，2003，92(11):1282.

［11］ David SH，Bell，Use of beta blockers in the patient with diabetes［J］.The Endocrinologist，2003，13(2):116-123.

［12］ Hadjadj S，Coisne D，Mauco G，et al，Prognostic value of admission plasma glucose and HbA in acute myocardial infarction［J］.Diabet Med，2004，21(4):305-310.

［13］ Tenerz A，Nilsson G，Forbelg R，et al.Basal glucometabolic status has an impact on long-term prognosis following an acute myocardial infarction in non-diabelic patients［J］.J Intem Med，2003，254(5):494-503.

［14］ Sciarretta S，Valenti V，Tocci G，et al，Association of renal damage with cardiovascular diseases is independent of individual cardiovascular risk profile in hypertension:data from the italy-developing education and awareness on microalbuminuria in patients with hypertensive Disease study［J］.J Hypertens，2010，28(2):251-258.

［15］ de Melo RO，Toledo JC，Souza DR，et al，Factors associated with impaired urinary albumin excretion in hypertensive individuals:albuminuria and hypertension［J］.Int J Cardiol，2010，145(2):329-331.

［16］ Gerstein HC，Mann JF，Yi Q，et al.，Albuminuria and risk of cardiovascular events，death，and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals［J］.JAMA，2001，286(4):421-426.

［17］ Molinaro RJ，Targeting HbA1c:standardization and clinical laboratory measurement［J］.MLO Med Lab Obs，2008，40(1):10-19.

［18］ Tsioufis C，Dimitriadis K，Andrikou E，et al.ADMA，C-reactive protein，and albuminuria in untreated essential hypertension:a cross-sectional study［J］.Am J Kidney Dis，2010，55(6):1050-1059.

［19］ Jorgensen L，Jenssen T，Johnsen SH，et al，Albuminuria as risk factor for initiation and progression of carotid atherosclerosis in non-diabetic persons:the tromso study.［J］Eur Heart J，2007，28(3):363-369.

［20］ Koenig W，Khuseyinova N，Baumert J，et al，Prospective study of high-sensitivity C-reactive protein as a determinant of mortality:results from the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study，1984-1998［J］.Clin Chem，2008，54(2):335-342.

［21］ de Jager J，Dekker JM，Kooy A，et al，Endothelial dysfunction and low-grade inflammation explain much of the excess cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes:the Hoorn Study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(5):1086-1093.

［22］ International Expert Committee R.Report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes［J］.Diabetes Care，2009，32(7):1327-1334.

［23］ Nogueira AR，Fernandes AS，Coutinho ES，et al.Factors associated with microalbuminuria in resistant hypertension［J］.Int J Cardiol，2007，121(1):86-87.

［24］ Sander D，Schulze-Horn C，Bickel H，et al.Combined effects of hemoglobin Alc and C-Reactive Protein on the Progression of Subclinical Carotid Atherosclerosis，the Invade study［J］.Stroke，2006，37:351-357.