Connexin43在糖尿病腎病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

呼 嘯 劉 青 劉 琳 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

間隙連接(gap junction，GJ)是由相鄰兩個(gè)細(xì)胞膜上的GJ蛋白(connexin，Cx)構(gòu)成的一種細(xì)胞間連接方式。GJ直接連接相鄰細(xì)胞的胞漿，建立細(xì)胞間隙連接通訊(gap junctional intercellular communication，GJIC)，介導(dǎo)細(xì)胞間信息、能量及物質(zhì)的交換，對(duì)細(xì)胞的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程起著重要的調(diào)控作用〔1，2〕。研究發(fā)現(xiàn)Cx43表達(dá)及功能的改變與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系〔3，4〕。本文就Cx43以及GJIC在糖尿病腎病病理生理過程中所發(fā)揮作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 GJ的結(jié)構(gòu)與功能

Cx是由Cx基因家族編碼的跨膜整合蛋白。6個(gè)Cx聚合構(gòu)成細(xì)胞膜上的“半孔道”(hemichannel)，又稱連接子(connexon)，與相鄰細(xì)胞膜上的半孔道共同組成一個(gè)GJ，將相鄰細(xì)胞的胞漿直接相連，連接子中間形成閉合的小孔道，可以傳遞小于1.2 kDa的分子，包括大多數(shù)第二信使，如環(huán)磷腺苷(cAMP)、三磷酸腺苷(ATP)、三磷酸肌醇(IP3)以及 Ca2+等〔5〕。目前，在嚙齒類基因組中發(fā)現(xiàn)的Cx基因至少有20種，在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)21種〔6，7〕。Cx的命名主要依據(jù)其編碼蛋白的分子量，如分子量為43KD的Cx稱為Cx43。

GJ廣泛表達(dá)于脊椎動(dòng)物的各器官、組織(紅細(xì)胞、血小板、精子、成熟骨骼肌纖維除外)〔8〕，但各種細(xì)胞表達(dá)Cx種類有一定的特異性。不同Cx亞型組成的GJ孔徑在0.8～1.6 nm的范圍內(nèi)〔6〕。GJ對(duì)不同的分子具有不同的親和力，不同Cx構(gòu)成的GJ對(duì)同一種生物分子的通透性也有所不同〔9〕。因此，GJ功能不僅具有多樣性，而且在不同組織器官中發(fā)揮作用又具有一定的特異性。Cx43是分布最廣泛的Cx亞型，在細(xì)胞的不同活動(dòng)中起至關(guān)重要的協(xié)調(diào)作用〔13〕，它是腎臟細(xì)胞間最主要的通訊蛋白，其表達(dá)量與細(xì)胞GJIC功能以及GJIC調(diào)控的生理過程密切相關(guān)〔11，12〕。

2 Cx43與糖尿病腎病

腎臟是糖尿病微血管病變累及的主要器官之一。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷升高，在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首位原因。糖尿病腎病合并心血管事件發(fā)生率增加，導(dǎo)致病人預(yù)后不良和過早死亡〔13〕。近年來糖尿病腎病在我國(guó)逐漸成為慢性腎衰竭的一個(gè)主要病因，受到廣泛關(guān)注。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腎臟多種細(xì)胞能夠表達(dá)Cx43，并且在糖尿病腎病的發(fā)病與進(jìn)展過程中起到了重要的作用。

2.1 Cx43在糖尿病腎小球病變中的變化與作用 糖尿病腎病病程中出現(xiàn)的腎小球病理改變主要包括細(xì)胞肥大、系膜廣泛增生、基底膜增厚以及硬化性改變。這些病變與系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。因此，研究Cx43如何參與維持上述細(xì)胞的功能有助于更深入地了解Cx43在糖尿病腎病中發(fā)揮作用的機(jī)制。

2.1.1 Cx43與系膜細(xì)胞 Cx43在腎小球系膜細(xì)胞大量表達(dá)〔14〕。系膜細(xì)胞之間通過GJ形成了一個(gè)交錯(cuò)相連的網(wǎng)絡(luò)〔15〕，其中Cx43是構(gòu)成系膜細(xì)胞GJ的主要蛋白〔5〕。系膜細(xì)胞位于毛細(xì)血管袢內(nèi)，能夠接受液體的剪切力、靜水壓力以及相互牽拉等多種機(jī)械牽張刺激而發(fā)生收縮〔5〕。系膜細(xì)胞通過GJ在互相之間以及與其他細(xì)胞之間進(jìn)行廣泛的聯(lián)絡(luò)，從而與毛細(xì)血管基底膜聯(lián)合作用，共同調(diào)節(jié)濾過膜面積和小球內(nèi)血流量。因此，系膜細(xì)胞的協(xié)調(diào)收縮是維持腎小球血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)的重要因素〔16〕，其功能的障礙參與了糖尿病腎病早期腎小球高灌注狀態(tài)的病理生理過程〔17〕。系膜細(xì)胞的收縮需要Ca2+參與〔17〕，體外使用機(jī)械牽張刺激單個(gè)系膜細(xì)胞引起該細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平顯著增高，周圍的系膜細(xì)胞Ca2+水平也很快發(fā)生改變，導(dǎo)致系膜細(xì)胞收縮增強(qiáng)，并且Ca2+的擴(kuò)播主要通過Cx43形成的GJ完成〔16〕。而血糖增高可導(dǎo)致系膜細(xì)胞Cx43下調(diào)，系膜細(xì)胞收縮能力普遍下降，不能夠有效調(diào)節(jié)腎小球毛細(xì)血管床面積，很可能是造成腎小球高灌注的重要原因。

此外，筆者的研究發(fā)現(xiàn)Cx43下調(diào)參與介導(dǎo)了高糖引起的系膜細(xì)胞肥大，通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)上調(diào)Cx43能夠阻止高糖引起細(xì)胞肥大，從而揭示了Cx43在糖尿病腎病發(fā)病過程中的另一作用。另外還有研究指出Cx43下調(diào)與系膜細(xì)胞增生有關(guān)〔18〕，可能參與了糖尿病腎病發(fā)展過程中的系膜增生性病變，但其作用機(jī)制還有待更深入的研究。

高糖刺激下系膜細(xì)胞Cx43下調(diào)的原因可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。高糖刺激可造成系膜細(xì)胞近400種基因表達(dá)發(fā)生改變，這些基因所調(diào)控的主要生物活動(dòng)之一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激〔19〕，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白，最終造成細(xì)胞產(chǎn)生一系列變化，包括減少某些蛋白的合成以降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷等〔20〕。研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠抑制Cx合成，造成Cx表達(dá)量下降，GJIC功能減退〔11〕。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激很可能是造成糖尿病腎病系膜細(xì)胞Cx43表達(dá)下降的一個(gè)重要原因。

2.1.2 Cx43與足細(xì)胞 足細(xì)胞是高度分化的腎小球細(xì)胞，是腎小球選擇性濾過屏障的重要組成部分。足細(xì)胞損傷可造成蛋白尿，且大多數(shù)病例中，腎單位缺失始于足細(xì)胞損傷〔21〕。足細(xì)胞覆蓋在腎小球基底膜的包曼囊腔側(cè)，缺少足細(xì)胞的裸露基底膜會(huì)造成壁層上皮細(xì)胞直接與基底膜貼附而引起腎小球硬化，從而形成不可逆的腎小球損傷〔21〕。在糖尿病腎病患者以及動(dòng)物模型腎組織中也能夠觀察到足細(xì)胞缺失〔22〕。

在對(duì)人類腎組織活檢病理切片的觀察中發(fā)現(xiàn)在正常腎小球中Cx43沿基底膜呈均勻的線狀、顆粒狀分布。而糖尿病腎病患者Cx43在基底膜的分布失去均一性，表達(dá)量也減少。研究發(fā)現(xiàn)，Cx43表達(dá)量能夠體現(xiàn)足細(xì)胞損傷的程度，并與取活檢時(shí)的腎功能呈正相關(guān)。此外，根據(jù)Cx43表達(dá)狀態(tài)評(píng)價(jià)的足細(xì)胞損傷程度與腎小球功能的預(yù)后具有顯著的相關(guān)性〔22〕。值得指出的是，糖尿病腎病足細(xì)胞Cx43表達(dá)的改變不僅包括Cx43表達(dá)量降低，還包括Cx43的分布改變，二者均可導(dǎo)致細(xì)胞間通訊功能的降低，加速高糖引起的足細(xì)胞損傷〔22〕。

2.1.3 Cx43與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下培養(yǎng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞9 d，Cx43 mRNA與蛋白同時(shí)下調(diào)，并伴隨GJIC功能下降，而Cx37和Cx40并無改變〔3〕。對(duì)高糖培養(yǎng)的胚胎內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行免疫熒光染色僅見少量Cx43分布于細(xì)胞質(zhì)，而細(xì)胞膜上很少，提示高糖下調(diào)Cx43表達(dá)量的同時(shí)改變了Cx43的分布〔23〕。高糖造成血管內(nèi)皮細(xì)胞Cx43下調(diào)伴隨GJIC功能下降造成了細(xì)胞凋亡明顯加劇〔24〕，這可能是腎小球?yàn)V過膜破壞的原因之一。但也有報(bào)道腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Cx43較少，而Cx40較多〔25〕。故Cx43對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能是否有影響及影響程度尚未定論。

2.2 Cx43在糖尿病腎小管病變中的變化與作用 集合管上皮細(xì)胞能夠感受小管液成分及壓力變化，參與調(diào)節(jié)鈉的重吸收。這個(gè)過程中細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平變化起到重要作用〔26〕。Cx43在集合管上皮細(xì)胞大量表達(dá)〔12〕。體外培養(yǎng)的人類集合管細(xì)胞受高糖刺激48 h后能夠高表達(dá)Cx43，使細(xì)胞間通訊加強(qiáng)，Ca2+擴(kuò)播明顯，可能發(fā)揮維持腎小管完整性、調(diào)節(jié)重吸收等保護(hù)作用。Cx43的上調(diào)與高糖造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF－β)分泌增多有關(guān)〔27〕。但長(zhǎng)期高糖刺激可能造成這種保護(hù)作用的下降，引起腎臟損害，甚至促成繼發(fā)性高血壓的發(fā)生〔28〕。

2.3 Cx43在調(diào)節(jié)腎臟血流中的作用 高灌注、高濾過是糖尿病腎病早期，甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前就發(fā)生的血流動(dòng)力學(xué)改變。腎臟的血流主要依靠細(xì)胞因子刺激、管球反饋機(jī)制、腎素－血管緊張素分泌等因素調(diào)節(jié)，Cx43在其中是否也發(fā)揮作用吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注。

2.3.1 Cx43參與腎臟血管對(duì)血管舒張因子的反應(yīng) 誘導(dǎo)小鼠發(fā)生糖尿病時(shí)，觀察到入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞Cx40表達(dá)明顯增高，而且腎素分泌細(xì)胞也開始表達(dá)Cx43。通訊功能的增加造成血管對(duì)一氧化氮(NO)等舒張因子反應(yīng)增強(qiáng)，這可能是糖尿病腎小球高灌注狀態(tài)的機(jī)制之一。相反，出球小動(dòng)脈Cx43表達(dá)下降，血管的舒張反映下降，這可能是糖尿病腎病腎小球內(nèi)壓升高、腎小球高濾過等血流動(dòng)力學(xué)改變的原因之一〔29〕。

關(guān)于糖尿病腎病Cx43在腎臟血管表達(dá)發(fā)生改變的機(jī)制研究也在不斷進(jìn)行，有研究結(jié)果表明，過表達(dá)內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)可造成與糖尿病小鼠類似的Cx43表達(dá)改變，而eNOS敲除小鼠在發(fā)生糖尿病后Cx43變化也不明顯，提示eNOS以及其產(chǎn)生的NO參與了對(duì)糖尿病情況下腎組織Cx43表達(dá)的調(diào)控〔30〕。

2.3.2 Cx43參與管球反饋的調(diào)節(jié) 管球反饋由球旁器完成，包括遠(yuǎn)曲小管近血管極處的致密斑、入球小動(dòng)脈遠(yuǎn)端的顆粒細(xì)胞以及兩者之間的球外系膜細(xì)胞。球外系膜細(xì)胞互相之間以及與小球內(nèi)系膜細(xì)胞之間通過GJ廣泛相連形成一個(gè)合胞體〔31〕，同時(shí)與入球小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞也有GJIC信號(hào)通訊〔32〕，在致密斑向入球小動(dòng)脈傳遞信號(hào)的過程中起重要作用。系膜細(xì)胞損傷或GJ抑制均可發(fā)生管球反饋失衡，提示這些細(xì)胞之間通過GJ直接進(jìn)行信號(hào)聯(lián)絡(luò)可能是管球反饋的一個(gè)重要途徑〔5，33〕。介于致密斑與入球小動(dòng)脈之間的系膜細(xì)胞通過間隙連接傳遞舒縮信號(hào)，如NO等，協(xié)助完成管球反饋〔34〕。管球反饋過程中，在致密斑內(nèi)形成Ca2+高峰，并通過球外系膜細(xì)胞向入球小動(dòng)脈擴(kuò)播，而抑制GJ功能后Ca2+的擴(kuò)播也受到明顯的抑制〔33〕。這些結(jié)果提示了Cx43在管球反饋中扮演著重要角色。

2.3.3 Cx43參與腎組織對(duì)血流量的協(xié)同調(diào)節(jié) 研究發(fā)現(xiàn)，在血流調(diào)節(jié)過程中，血管的舒縮活動(dòng)在腎單位之間是協(xié)同進(jìn)行的，單個(gè)腎小球毛細(xì)血管受刺激引起的舒縮改變會(huì)引起周圍其他腎小球也發(fā)生類似變化〔34〕。腎內(nèi)的入球小動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈表達(dá)大量的Cx可能是鄰近腎單位之間協(xié)同調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率和腎血流量的途徑之一。糖尿病小鼠入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞Cx40表達(dá)明顯增高，而腎素分泌細(xì)胞也開始表達(dá)Cx43。通訊功能的增加造成血管對(duì)舒張因子反應(yīng)增強(qiáng)的同時(shí)，鄰近腎單位之間的協(xié)同作用也加強(qiáng)，共同造成腎小球內(nèi)高灌注的血流動(dòng)力學(xué)改變〔29〕。

2.3.4 Cx43參與腎素分泌的調(diào)節(jié) 顆粗細(xì)胞，即腎素分泌細(xì)胞，相互之間以及與周圍內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞之間也存在廣泛的GJ聯(lián)絡(luò)。構(gòu)成腎素分泌細(xì)胞GJ的主要是Cx40，但Cx43缺乏的小鼠會(huì)發(fā)生顯著的腎素分泌障礙，表現(xiàn)為腎素基礎(chǔ)水平降低，且腎素分泌對(duì)低灌注、低鹽飲食的反應(yīng)降低〔35〕。因此，腎素的分泌也受到周圍內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞表達(dá)的Cx43所介導(dǎo)的細(xì)胞通訊調(diào)控。但也有人提出對(duì)小鼠注入Cx43阻斷劑并不能改變腎素血管緊張素活性，也不影響血壓水平，但腎小球?yàn)V過率顯著升高，其原因可能是同時(shí)阻斷了足細(xì)胞的Cx43〔25〕。

目前關(guān)于Cx43在腎血管系統(tǒng)中所發(fā)揮作用的研究仍較少，現(xiàn)有的資料支持Cx43在腎血管血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)、管球平衡調(diào)節(jié)、腎單位的協(xié)調(diào)作用以及腎素分泌等過程中均發(fā)揮了一定的作用，參與了糖尿病腎病的血流動(dòng)力學(xué)改變。

3 小結(jié)與展望

Cx43在腎臟表達(dá)豐富，參與維持正常的腎小球功能、腎小管功能及腎血流量的調(diào)節(jié)，其表達(dá)改變和功能障礙從多個(gè)方面參與了糖尿病腎病的發(fā)病過程。雖然目前其確切的調(diào)控機(jī)制尚未明了，有些觀點(diǎn)在不同的研究中也尚未達(dá)成一致，但Cx43的發(fā)現(xiàn)還是為糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制研究提出了一個(gè)新的非常有前景的方向。隨著新技術(shù)和方法的不斷進(jìn)步，對(duì)于Cx43以及細(xì)胞GJ通訊的了解會(huì)日漸深入，對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)也會(huì)日漸清晰。

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