阿爾茨海默病早期診斷研究及其熱點可視化分析1992～2011

龔佳劍 劉玉婷

(首都醫科大學圖書館，北京100069)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，簡稱AD)是一種慢性進行性中樞神經系統退行性疾病，是癡呆中的最常見類型，占所有癡呆的60%～80%［1］。AD發病率逐年增高，已成為世界上繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第4大死亡原因［2］。AD病理上以細胞外老年斑(senile plaques，SP)和細胞內神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NTFs)為主要特征［3］。AD早期不易被發現，病程漸進發展，逐步出現記憶力減退、認知功能障礙、精神行為異常等癥狀，生活能力下降，給家庭和社會都帶來了諸多問題。目前主要依靠出現癡呆癥狀后，通過評估精神量表進行診斷，對于AD的治療還局限于改善癥狀，無法逆轉AD的病理過程［4］，因此AD的早期識別診斷和干預治療尤為重要。

信息可視化是當前科學研究的一大熱點，科學知識圖譜的工具多種多樣，目前比較流行的有Citespace［5］，社會網絡分析軟件 Ucinet、Pajek、Vosviewer［6］等，各個工具各有優劣。Citespace在突現詞檢測方面有優勢，Ucinet在社會網絡分析方面有特長，Vosviewer在研究熱點可視化呈現上比較明晰［7］。本文基于文獻計量學方法，應用可視化技術手段，綜合應用各種工具分析阿爾茨海默病早期診斷的研究及其熱點。

1 數據來源及分析方法

本文選取湯森路透的引文數據庫Web of Science (SCI-EXPANDED)，以主題=(Alzheimer disease)AND (early diagnose* OR early detection)進行檢索，檢索日期為2012年3月21日，篩選文獻類型為：研究論文、綜述、會議摘要、編者按，共檢出文獻3 453條。

選取數據集進行清理后，基于文獻計量統計，詞共現、社會網絡等分析方法，運用Bibexcel、Hiscite、Ucinet、Citespace、Vosviewer等工具，對阿爾茨海默病早期診斷文獻發表的時間、國別、研究機構、作者、期刊及其研究熱點等進行分析。

2 結果及分析

2.1 年度發展趨勢

從1992年至2011年間阿爾茨海默病早期診斷領域研究文獻數量持續增長(圖1)。1996年之前，每年文獻數量在100篇之內;隨后1997至2006年，文獻數量在100～200篇之間，穩步增長;2007年至2011年，文獻數量增長速度明顯加快，到2011年，年文獻數已接近350篇。

圖1 文獻數量年度趨勢圖Fig.1 Annual trends of the articles number

2.2 國家分布及合作分析

當前在阿爾茨海默病早期診斷領域的研究國家有65個。主要國家有美國、英國、德國、意大利、日本、法國、瑞典、加拿大、澳大利亞、荷蘭等。其中美國在該領域的研究占36.86%，是該領域研究的主要國家;英國、德國比率相對較高，分別為 11.87%、11.10%;意大利、日本、法國、瑞典、加拿大在5.0%～7.5%之間;澳大利亞、荷蘭相對較少分別為4.22%、3.87%;以上列的十個國家占所有研究的99.03%。

由圖2可以看出各研究國家之間的合作關系，美國與瑞士、比利時、荷蘭、加拿大等多國有合作;德國、澳大利亞、英國、瑞士、比利時、瑞典、意大利等國之間合作相對較多;中國與美國、荷蘭研究合作較多，日本與瑞典合作較多;加拿大與俄羅斯有合作。

2.3 研究機構分析

阿爾茨海默病早期診斷研究的機構有3 017個，分機構6 801個，排名前十位的機構如表1。

圖2 國家合作關系Fig.2 Countries cooperation

從表1中可以看出，該領域的研究機構主要集中在美國，如加利福尼亞大學、哈佛大學、紐約大學、梅奧醫院等;歐洲則以德國慕尼黑大學在該領域的研究發文數量較多;瑞典卡羅林斯卡學院也是一個重要的研究機構。

2.4 期刊分析

阿爾茨海默病早期診斷研究的來源期刊共有709種，引用期刊共有5 440種。部分來源期刊及高被引期刊如表2、3。

表1 前十名研究機構Tab.1 Top ten research institutions

通過表2、3可以看出《NEUROLOGY》、《NEUROBIOLOGY OF AGING》、《ARCHIVES OF NEUROLOGY》、《JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY》、《NEUROIMAGE》5種刊在該領域同時是發表文獻較多的來源期刊和高被引期刊;《DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS》、《JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE》、《ALZHEIMER DISEASE＆ASSOCIATED DISORDERS》、《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》、《NEUROSCIENCELETTERS》發表該領域文獻相對較多;《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA》、《BRAIN》、《SCIENCE》、《LANCET》在該領域被引頻次較高。

表2 前十名來源期刊Tab.2 Top ten journals

表3 前十名高被引期刊Tab.3 Top ten cited journals

選擇被引頻次大于1 000的前31種刊，其共被引圖譜如圖3。被引頻次大于3 000的期刊中，《ARCHIVES OF NEUROLOGY》、《ANNALS OF NEUROLOGY》、《JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY》的中心度較高，和其他刊的共現頻次較高，《NEUROLOGY》、《NEUROBIOLOGY OF AGING》、《PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA》中心度較低。其次被引頻次在2 000～3 000之間的期刊中，《BRAIN》、《DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS》中心度較高。被引頻次在1 000～2 000之間的期刊中，《NEURO-PSYCHOLOGIA》、《NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》、《LANCET NEUROLOGY》中心度較高。可以看出被引頻次較高的刊，通常影響因子較高，有的中心度程度并不高，做該領域的研究也應該注意參考該領域中心度較高的期刊。

圖3 高被引期刊共被引圖譜Fig.3 Highly cited journals co-citation map

2.5 作者分析

在阿爾茨海默病早期診斷方面發表研究的作者中共有11 446位，在178 156個引文中，共引用第一作者39 512位。前十位的高產作者及高被引作者詳見表4。

發文數＞20篇的前33位作者的合作情況詳見圖4。

表4 高產作者及高被引作者Tab.4 Top ten authors and cited authors

由圖4可以看出發文數較高的作者之中，瑞典作者Blennow K發表文獻最多，同時中心度最高，合作非常明顯;德國Hampel H也是該領域的一個重要的作者，合作情況也相對明顯;澳大利亞的Hodges J R發文數量較多，但其合作性不明顯，處于邊緣，荷蘭的Scheltens P發表文獻較多，同時合作比較明顯;美國作者較多，基本在本國內部合作，中心度基本處于平均水平。

2.6 熱點分析

統計分析文獻數據集中關鍵詞共13 238次，關鍵詞4 614個。

通過近20年文獻關鍵詞排序，可以看出阿爾茨海默病、癡呆、輕度認知障礙(MCI)、額顳葉失智癥、帕金森病、血管性癡呆是該領域研究的重點主題。與之相應的診斷技術如磁共振成像(MRI)、生物標志物、腦脊液檢查(CSF)、診斷方法、β-淀粉樣蛋白(A beta)、正電子發射斷層掃描技術(PET)、載脂蛋白E(ApoE)、海馬區等是重要研究內容。該領域研究同時比較關注老年人、認知、記憶、神經心理學診斷等內容。

選擇出現頻次大于6的關鍵詞共261個，關鍵詞共現圖譜詳見圖5。

圖4 高產作者合作圖Fig.4 High output authors collaboration map

表5 高頻關鍵詞Tab.5 High-frequency keywords

圖5 關鍵詞共現圖譜Fig.5 Keywords co-occurrence map

當前阿爾茨海默病早期診斷研究主要有3方面內容。即①與阿爾茨海默病相關的癡呆、病癥以及初步篩查診斷技術，如輕度認知障礙、額顳葉癡呆、帕金森病、血管性癡呆、路易體癡呆癥、額顳葉變性、皮質基底節變性、原發性進行性失語、詞義性癡呆、進行性核上麻痹、神經病理學變化、早發性癡呆、老年斑、神經心理學測驗、鑒別診斷、區域性腦血流、中風等內容;②主要是生物標志物、其他標志物水平及基因標識研究，如腦脊液(CSF)中的總體tau蛋白(t-tau)、磷酸化Tau蛋白(p-tau)、血液中的生物標志物、淀粉樣前體蛋白(APP)、β-淀粉樣蛋白(A beta)、載脂蛋白E (ApoE)、神經原纖維纏結、基因表達、Presenilin-1基因、氧化應激、免疫組織化學、鈣、鐵含量等內容;③主要是診斷探測的功能影像技術手段研究，磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、CT、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、結構性磁共振造影圖(structural MRI)、PET、單光子發射斷層掃描(SPET)等技術。

該領域研究熱點輕度認知障礙(MCI)早期檢測、磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、認知、生物標志物、腦脊液(CSF)、β-淀粉樣蛋白(A beta)、PET等是研究最多的熱點內容;其次如神經心理學、額顳葉癡呆、ApoE是相對較熱內容;同時圖像的邊緣部分如P300檢測、tau蛋白、PIB等內容也是該領域重要相關內容，詳見圖6。

圖6 研究熱點Fig.6 Research hotspot

2.7 歷年研究趨勢

應用Citespace的Timezone繪制時區圖(圖7)，可以看出一直以來早期阿爾茨海默病、癡呆以及相關診斷研究是該領域的研究基礎。1996～1999年、2001～2004年，突現詞出現相對集中，主要體現在早期的診斷及技術;2005年生物標志物、FDG-PET技術、語義癡呆、β-淀粉樣蛋白比較突出;近年來，主要是在20世紀90年代的理論基礎研究之上，結合2000年來出現的新技術手段，尤其是2005年以來的技術，并有所突破，突現詞上體現為A beta蛋白、CSF標志物、匹茲堡復合物(PIB)顯影技術以及神經心理學等內容。

3 總結

阿爾茨海默病研究的早期識別與診斷已成為國內外醫學領域研究的重點和難點，基于對國外該領域研究文獻的可視化分析，生物標志物、腦脊液標志物、影像學技術等內容是當前的研究熱點。建議領域內科研工作者關注高影響因子的核心期刊，同時也關注行業領域內引用較高的期刊;重視領域內跨學科、跨國別的科研合作;科研工作者可以應用可視化圖譜技術探測領域內細分熱點、發現研究前沿，需要注意相關內容之間的關聯、圖像的解析。

圖7 研究趨勢圖Fig.7 Research trends

［1］ Mebane-Sims I.2009 Alzheimer’s disease facts and figures［J］.Alzheimer’s＆Dementia，2009，5(3)：234-270.

［2］ 門楠，蔣常文.阿爾茨海默病治療手段的研究進展［J］.醫學綜述，2011，(24)：3734-3735.

［3］ 鄭妍鵬，何金生，洪濤.阿爾茨海默病體液生物學標記物研究進展［J］.中國科學(C輯：生命科學)，2009，(9)：821-829.

［4］ 高中寶，吳衛平.阿爾茨海默病早期診斷生物標志的研究現狀［J］.中華保健醫學雜志，2012，(1)：70-73.

［5］ Chen C.Visualizing Patterns and Trends in Scientific Literature［EB/OL］.(2004-09-13)［2012-07-02］.http：∥cluster.cis.drexel.edu/～cchen/citespace/.

［6］ Eck N J，Waltman L.Software survey：VOS viewer，a computer program for bibliometric mapping［J］.Scientometrics，2010，84(2)：523-538.

［7］ Eck N J，Waltman L，Dekker R，et al.A comparison of two techniques for bibliometric mapping：Multidimensional scaling and VOS［J］.J Am Soc Inform Sci Tech，2010，61 (12)：2405-2416.