中藥防治骨質疏松癥的研究進展

趙曉玲，彭勇*

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京協和醫學院藥用植物研究所中草藥物質基礎與資源利用教育部重點實驗室，北京 100193）

中藥防治骨質疏松癥的研究進展

趙曉玲1，2，彭勇1，2*

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京 100193；2.北京協和醫學院藥用植物研究所中草藥物質基礎與資源利用教育部重點實驗室，北京 100193）

近年來中藥在骨質疏松癥防治方面取得了非常可喜的成績，療效得到了廣泛認可。通過搜集近15年國內外中藥治療骨質疏松癥（OP）實驗資料、用藥規律、組方原則和技術研究文獻進行整理分析，依據中醫理論歸納出15年里中藥防治OP研究所常用的單味藥和復方制劑，分析這些藥物應用存在的問題，探討今后中藥防治骨質疏松癥實驗研究方向。

中藥；防治；骨質疏松癥

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種骨組織微結構受損，骨礦成分和骨基質等減少，導致骨皮質變薄、骨小梁數量減少、骨脆性增加和骨折風險升高的一種全身骨代謝性疾病。現階段針對骨質疏松癥的治療方案主要集中在化學藥方面，分為骨吸收抑制劑［包括雌激素、選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）、降鈣素、雙膦酸鹽等］和骨形成刺激劑［包括氟化物、小劑量的甲狀旁腺激素（PTH）等］兩大類，但是研究表明，使用激素替代療法能明顯提高乳腺癌的發病率和增加冠心病、腦卒中和肺栓塞的危險［1］，雙膦酸鹽也有胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，因此針對化學藥在治療骨質疏松癥方面存在的缺點，從中醫角度，探索中藥的用藥規律及如何發揮其在防治骨質疏松癥中的用藥優勢顯得尤為重要。

1 中醫理論

在傳統的中醫學中并沒有關于 “骨質疏松”這一病名，而是依據其在臨床上表現出的全身或腰背疼痛、易發骨折、駝背等癥狀將其歸為中醫的 “骨萎”和 “骨痹”范疇。中醫認為，骨質疏松癥的病因首責于腎虛，其病位在腎，但與肝、脾相關。

2 中藥使用

根據臨床的不同表現酌情配伍健脾、益氣、補血、養胃、活血、行氣、化瘀等法。治療方面以溫補腎陽、滋補肝腎、填精生髓、強筋壯骨為主，兼以益氣養血、祛風散寒除濕、通絡止痛等［2］。目前用于治療該癥的中藥主要有兩種形式，一是使用單味中藥，二則是采用復方制劑。

2.1 單味中藥治療骨質疏松癥

2.1.1 對骨細胞的作用 這類藥材有淫羊藿、山茱萸、丹參、蛇床子、補骨脂、續斷、黃芪、人參等。

淫羊藿多糖和黃酮類是淫羊藿的主要成分，它能夠有效抑制鈣流失、刺激成骨細胞（OB）分化、抑制骨吸收和促進骨形成［3］。另外藥理實驗表明［4］，淫羊藿水提物對去勢及應用維A酸、腎上腺皮質激素及羥基脲造成的大鼠OP模型，均有一定的預防和治療作用。

研究發現［5］，山茱萸水提液治療組在治療骨皮質厚度、骨細胞數目、骨小梁面積等方面相對空白對照組均有顯著性差異（P＜0.01）。崔維利等［6］的研究也發現山茱萸水提液能使SAM-P／6小鼠的抗疲勞能力顯著增加（P＜0.01），顯著提高小鼠的骨鈣、骨磷含量，降低PTH含量，抑制骨吸收，并能明顯提高小鼠的骨密度。

近年來發現丹參可促進骨愈合，預防股骨頭壞死，有效降低絕經期婦女骨質疏松癥中骨吸收生物指標［7］，適量的丹參酮可以通過抑制骨吸收來阻斷去卵巢誘導OP的骨丟失［8］。

香豆素類化合物蛇床子素是蛇床子的主要活性成分。羅小玲等［9］發現蛇床子總香豆素能夠預防腰椎、股骨上段骨密度降低，使骨小梁面積明顯增加，達25.86%，礦化沉積率增高，達2.43%。

蔡玉霞等［10］發現補骨脂水煎劑可改善去卵巢骨質疏松大鼠骨代謝指標和血清細胞因子水平。此外，異補骨脂素能促進體外培養大鼠顱骨OB分化成熟［11］。

陳小磚等［12］研究發現續斷提取液治療后骨量增加，骨結構明顯改善。另外，續斷總苷具有促進成骨細胞堿性磷酸酶（ALP）分泌和促進OB增殖與分化的作用［13］。

黃芪含香豆素、黃酮化合物、皂苷及微量葉酸和數種維生素，可治一切氣衰血虛之癥［14］。短期低濃度黃芪多糖能促進誘導培養BMSCS的代謝和蛋白質的合成，有利于細胞的增殖以及向成骨細胞分化［15］。

人參水煎液使去卵巢大鼠骨量和骨小梁數增加，動態觀察可見破骨細胞數量下降，骨吸收和骨轉換率下降［16］。

2.1.2 類雌激素樣作用 這類藥材典型的有葛根和杜仲葉。

葛根的有效成分為有雌激素樣作用的異黃酮。何志鵬［17］發現葛根治療能夠顯著增加骨質疏松大鼠的股骨鈣含量，顯著提高其骨密度。此外有研究表明OP小鼠在攝入中等劑量的葛根提取液后可以有效抑制骨小梁數量和厚度的減少，還原骨小梁增長的分離狀況［18］。

杜仲總黃酮可促進新生大鼠顱蓋骨體外培養OB增殖［19］。另有研究表明［20］，杜仲葉提取物可以有效防止雌激素缺乏引起的骨質流失和骨小梁微結構惡化，從而具有保持骨生物力學的能力。

之前介紹的淫羊藿及淫羊藿苷經過ER介導后，具有雌激素樣作用［21］，補骨脂因含有補骨脂酚而具有類雌激素作用［22］，人參皂苷是人參中的類雌激素物質，因而也具有類雌激素樣作用［23］。

2.1.3 其他作用 除了以上兩種作用，有些藥材如牛膝、熟地黃、骨碎補也具有其他方面的作用。

據研究表明［24］，牛膝總皂苷可以增加骨小梁密度、面積、總體積及密質骨面積，減小骨髓腔面積，阻止維甲酸所造成的大鼠骨礦質丟失。此外有研究表明［25］，牛膝提取物可以通過降低骨轉換因子（例如：ALP、OC）的水平來加快骨再生速率，抑制骨丟失，提高骨的生物力學表現。

臨床研究表明［26］，熟地黃配伍黃芪能顯著減輕患者因為骨質疏松引起的腰背疼痛；并明顯改善骨調節激素的紊亂狀態，提高體內雌二醇和降鈣素的水平，降低PTH水平，從而促進機體對鈣的吸收和鈣在骨內的沉積，患者骨密度較治療前有所提高。

骨碎補具有補腎強骨、續傷鎮痛的功效，為骨傷科常用藥。它可以通過干預抗氧化平衡、色氨酸和苯丙氨酸在小鼠體內的代謝來防治OP［27］。謝雁鳴等［28］給去卵巢大鼠灌服骨碎補總黃酮，發現其有明顯的防治作用。

除了以上介紹的13味中藥，依據補益脾腎的中醫原理，其實還有許多中藥在骨質疏松方面的防治作用有待驗證，例如具補腎陽、益精血、潤燥滑腸功效的肉蓯蓉，具活血化瘀、行氣止痛功效的三七，具瀉火通便、活血祛瘀功效的大黃等。另外，中藥在一定程度上能增加骨質疏松癥患者的骨礦含量，但它又不同于補鈣。由此看來，中藥治療不同于激素替代或補鈣那樣僅僅是一種環節性的治療，而是一項整體的調節性治療。

中醫針對骨質疏松癥提出了補腎壯骨、健脾益氣、活血通絡的3個基本原則［29］，因此中藥復方以健脾補腎祛瘀為組方原則，以下是針對該病機理整理出的一些中藥復方制劑。

2.2 復方制劑治療骨質疏松癥

2.2.1 促進成骨細胞增殖 孫峰等［30］比較中藥復方更年春（由生地黃、知母、龜甲、枸杞子等12味中藥組成）與尼爾雌醇對新生大鼠OB增殖、分化和礦化的影響，結果表明中藥高劑量組有更明顯的促進OB增殖（P＜0.01）、分化（P＜0.05）和礦化（P＜0.05）的作用，可見中藥復方更年春是防治骨質疏松的有效藥物。另外，已經成方的二仙湯也具有抑制破骨細胞增殖分化和促進OB形成分泌的作用［31］。

2.2.2 修復骨質結構 朱太詠等［32］研究結果顯示密骨膠囊（由制何首烏、淫羊藿、骨碎補等組成）能明顯提高去卵巢骨質疏松模型大鼠的松質骨生物力學性能，其主要作用機制是增強了皮質骨宏觀結構的生物力學應答機能，使股骨的外直徑增大、皮質骨面積增加。此外，由女貞子、墨旱蓮組成的二至丸可以減少生物力學水平下降、骨小梁微結構惡化以及體重增加，增加S-Ca和S-P水平，降低骨轉換指標［33］。

2.2.3 調節內分泌 吳素慧等［34］用骨質疏松的老年雌性大鼠研究中藥復方 “更年康”（由生地黃、白芍、龜甲、枸杞、菟絲子等組成）對骨質疏松癥內分泌免疫功能的調節作用，結果顯示 “更年康”能降低卵泡刺激素和黃體生成素水平，血清E2水平升高不明顯，T細胞及亞群升高，接近正常水平，T細胞凋亡減少。從而證明 “更年康”對老年雌性骨質疏松癥大鼠有治療作用，并能調節內分泌，提高機體免疫力。

2.2.4 影響細胞因子 胡冰等［35-37］采用卵巢切除的方法建造絕經后骨質疏松癥大鼠模型，灌胃中藥補腎健脾活血方（由人參、鹿角霜、骨碎補、補骨脂、淫羊藿等組成）90 d后，檢測腰椎骨腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達及血清α胰島素生長因子-1（IGF-1）和白細胞介素-6（IL-6）含量均有減少，以此來減少破骨細胞生成，抑制骨吸收；同時通過增加細胞因子IGF-1的含量促進OB的生成，加速骨形成。

2.2.5 調節微量元素平衡 黃宏興等［38］用中藥骨康（由補骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、當歸、黃芪、丹參等組成）和尼爾雌醇分別治療大鼠骨質疏松，結果表明骨康治療組去勢大鼠肝中的Cu、Zn、Sr、Fe、Cr、V等微量元素的含量提高（P＜0.01）。另外，由補骨脂、熟地黃和淫羊藿組成的 “骨骼生長液”可以加速愈傷組織中微量元素的積累，對骨的形成和拉長重塑有一定的作用［39］。

2.2.6 調節雌激素及其受體表達 支會英等［40］給切除卵巢的骨質疏松大鼠用補腎方藥抗骨松沖劑（由熟地黃、淫羊藿、山藥、山茱萸、茯苓、菟絲子等組成），結果發現治療后大鼠的血清雌二醇水平、腰椎中的ER表達水平及股骨干骺端ER mRNA表達均上升。此外，Sakamoto等［41］研究由十味中藥組成的“補宗益氣湯（Hochu-ekki-to）”也可以增加已經降低的骨密度，升高去勢大鼠血清中雌二醇水平，從而抑制骨流失。

3 展望

中醫臨床上治療骨質疏松癥多從補腎著手，但單純補腎效果不佳。從以上分析中可以看出中藥防治骨質疏松癥的作用是肯定的，各位醫家均是遵循補益肝腎，健脾益氣，活血化瘀為治療大法，又以補腎、健脾、祛瘀為不同偏重點，巧妙的使用一些組合，迅速有效地改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量。

目前中醫藥防治骨質疏松癥仍存在以下問題：一是中藥復方成分復雜，作用機制的解方分析尚需較多的研究；二是中藥防治多數針對絕經后骨質疏松癥，對男性及繼發性骨質疏松癥的研究報道較少，相關的實驗研究亦少；三是中藥復方中各類中藥如何合理配伍應用仍需深入探討；四是缺乏統一的辨證分型、診斷、治療和療效判定標準；五是缺乏大樣本的隨機雙盲安慰劑對照試驗；六是缺乏長期觀察和跟蹤報道；七是相關研究檢測指標少，缺乏很強的說服力，缺乏中藥治療骨質疏松癥生物學方面的研究等。有關這些方面的研究工作將是需要進一步探討的課題。

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Research Overview on the Prevention and Treatment of Osteoporosisw ith Chinese Herbal M edicines

ZHAO Xiao-ling1，2，PENG Yong1，2
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing100193，China；2.Key Laboratory of Bioactive Substances and Resources Utilization of Chinese Herbal Medicine，Ministry of Education，Beijing100193，China）

Laboratory reports，rules for drug application，formulating principles and research methodswere summarized and analyzed to point out single herbalmedicines，herbal compounds，and problems in the prevention and treatment of osteoporosiswithin the past15 years.With widely recognized efficacy，Chinese herbalmedicines have made satisfying achievement in treating and preventing osteoporosis.However due to complicated constituents，the pharmacological activities and mechanism of Chinese herbal medicines are not manifest yet.There is no unified standard on the diagnosis and syndrome differentiation of osteoporosis and the efficacy evaluation of Chinese herbal medicines in the treatment of it.Accordingly，the research in the future should focus on pharmacology and standardization of Chinese herbalmedicines.Itwill have bright future in treating osteoporosis.

Traditional Chinesemedicine；Prevention and treatment；Osteoporosis

*［通訊作者］彭勇，Tel：（010）62894462，E-mail：ypeng＠implad.ac.cn

2012-02-22）