表沒食子兒茶素沒食子酸酯對心血管疾病防治作用的研究進展*

韓永生， 褚 俊， 葛志明

(1山東大學齊魯醫院心血管內科，山東濟南250012;安徽醫科大學附屬省立醫院2急診內科，3心血管內科，安徽合肥230011)

中國在公元前3 000年以前就有飲用綠茶的記載。現代技術發現綠茶含有大量的茶多酚，兒茶素是茶多酚的主要成分，包括4種單體物質，即表沒食子兒茶素沒食子酸酯［(－)－epigallocatechin gallate，EGCG］、表兒茶素沒食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin，EGC)和表兒茶素(epicatechin，EC)，其中最主要的活性成分EGCG被認為具有抗癌、減肥、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、預防齲齒等作用［1］。大量研究發現飲茶也會減少心血管疾病的發生風險，對心臟具有明確的保護作用，本文就EGCG對心血管疾病的預防作用研究進展進行綜述。

1 EGCG阻止動脈粥樣硬化發展，預防冠心病

1.1 EGCG通過調節血脂水平和脂蛋白受體功能，延緩動脈粥樣硬化的形成和發展 Meta分析顯示經常飲茶(每天3杯以上)可以降低心臟病發作風險。流行病學研究發現1 d飲數杯綠茶可以降低人血清低密度脂蛋白(low－density lipoprotein，LDL)水平［2］。Yang等［3］發現，體內給予大鼠綠茶可降低血清總膽固醇而升高高密度脂蛋白(high－density lipoprotein，HDL)水平。EGCG延緩胸導管中［14C］－甘油三油酸酯的淋巴回流，體外實驗中EGCG濃度依賴性地抑制胰脂酶活力，減緩甘油三酯吸收，降低餐后高濃度的血甘油三酯含量，減少冠心病的發病風險［4］。

吸煙是動脈粥樣硬化的主要危險因素，煙霧暴露顯著提高血清中心臟損傷標志物如肌酸激酶MB (creatine kinase MB，CKMB)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的活性，而降低心肌中這些酶的活性。煙霧暴露大鼠血清總膽固醇、脂肪酸、磷脂、甘油三酯、LDL、極低密度脂蛋白(very low－density lipoprotein，VLDL)顯著升高，卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(cholesterol acyl transferase，LCAT)和HDL減少，心肌中總膽固醇、脂肪酸和甘油三酯含量升高，磷脂、LCAT和脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)含量減少，EGCG給藥可以逆轉血清和心肌中心臟損傷標志物水平和脂代謝酶活力，恢復異常的脂質構成。相似的是，腹腔注射EGCG明顯降低動脈粥樣硬化模型大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、LDL、VLDL和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，升高HDL水平［5］。EGCG可以通過67 kD的層黏連蛋白受體介導脂筏聚簇［6］。

EGCG通過募集泛素化蛋白和3個天然的蛋白酶體靶分子［p27、核抑制因子κBα(inhibitor κBα，IκBα)和Bax］，有效地抑制HepG2細胞和HeLa細胞中蛋白酶體的活性，其選擇性抑制蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性，而對胰蛋白酶樣活性沒有影響。同時時間和濃度依賴性的升高活化膽固醇調節元件結合蛋白2(sterol regulatory element－binding protein 2，SREBP2)水平。SREBP2是調節低密度脂蛋白受體(LDL receptor，LDLR)轉錄的重要因子，因此，EGCG明顯提高HepG2和HeLa細胞中LDLR水平，可能是其降低膽固醇、保護心臟的分子機制之一［7］。

1.2 EGCG通過對抗氧化應激，阻止動脈粥樣斑塊的形成 雖然上述結果證實EGCG通過調節血脂發揮抗動脈粥樣硬化作用，但也有報道稱，同時給予正常小鼠和雄性載脂蛋白E缺陷小鼠綠茶提取物后，正常小鼠主動脈膽固醇和甘油三酯水平分別比載脂蛋白E缺陷小鼠降低27%和50%，提示長期攝取綠茶提取物不是通過改變載脂蛋白E缺陷小鼠血脂水平阻止動脈粥樣硬化發展的，而可能是通過茶葉潛在的抗氧化作用［8］。EGCG可以抑制內皮細胞誘導的LDL氧化，降低自由基對細胞的損傷，阻止動脈粥樣斑塊的形成，發揮心臟保護作用［9］。

另一項研究表明，預口服EGCG治療可以顯著降低煙霧暴露大鼠心臟和血清中脂質過氧化物和蛋白碳基水平，升高蛋白巰基、還原型谷胱甘肽、維生素C和維生素E含量，抑制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽S－轉移酶和谷胱甘肽還原酶活性，提高抗氧化能力［10］。此外，EGCG降低煙霧暴露大鼠模型心臟核因子κB(nuclear factor kappa B，NF－κB)、環氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX－2)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF－α)和誘生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等炎性分子表達，提示其通過抑制氧化應激發揮心臟保護作用［5］。EGCG顯著恢復動脈粥樣硬化模型大鼠降低的平均抗氧化酶活力和平均非酶性抗氧化物水平［10］。

2 EGCG對心肌梗塞的治療作用

Geleijnse等［11］在荷蘭人群中分析發現，增加茶葉攝取對缺血性心臟病具有一級預防作用。目前已經利用異丙腎上腺素(isoprenaline，ISO)誘導的心肌梗塞(myocardial infarction，MI)大鼠模型，對EGCG治療MI的分子機制進行了深入探討。

2.1 EGCG抑制MI大鼠血清中心臟標志性酶活力，恢復脂質結構和電解質水平 大鼠每間隔24 h皮下給予ISO 100 mg/kg，給藥2 d即導致心臟重量顯著增大，血清心臟標志性酶如肌酸激酶、CKMB、LDH、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶等活力升高，而心肌中這些酶卻降低。ISO注射同樣可以升高LDH同工酶(LDH1和LDH2)活力。在MI大鼠中，Na+/K+ATP酶活力降低但Ca2+和Mg2+ATP酶活力顯著升高，K+濃度降低而Na+和Ca2+濃度升高。EGCG預防給藥減輕心臟重量、降低血清中上述心臟酶類、膜結合ATP酶、LDH1和LDH2活力，恢復電解質水平［12］。EGCG顯著降低MI模型大鼠升高的血清膽固醇、甘油三酯、磷脂、心臟游離脂肪酸、LDL和VLDL水平，升高降低的血清HDL濃度和心臟磷脂水平，同時降低升高的膽固醇/磷脂比率和動脈粥樣硬化指數，顯著升高降低的HDL/總膽固醇比率。此外，EGCG明顯升高MI大鼠降低的LCAT活力，從而阻止脂質積累，調節脂蛋白水平［13］。

2.2 EGCG對MI的保護可能與其抗氧化、膜穩定以及抗線粒體損傷密切相關 進一步研究發現，ISO誘導大鼠的線粒體脂質過氧化反應產物(硫代巴比妥酸反應物和過氧化氫脂質)明顯增多，但線粒體抗氧化物(SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽－S－轉移酶、谷胱甘肽還原酶和還原型谷胱甘肽)顯著減少，同時三羧酸循環相關酶類，如異檸檬酸鹽、琥珀酸、蘋果酸和α－酮戊二酸脫氫酶活力降低，MI大鼠心臟線粒體中呼吸鏈標志性酶類如還原型輔酶Ⅰ(nicotinamide－adenine dinucleotide，NADH)脫氫酶和細胞色素C氧化酶活性均顯著降低。EGCG預防給藥明顯改善這些酶活性的變化，恢復線粒體正常功能。體外實驗觀察到EGCG對1，1－二苯基－2－三硝基苯肼(DPPH·)、2，2'－連氮基－雙(3－乙基苯并二氫噻唑啉－6－磺酸)(ABTS+)、超氧負離子(O－·2)和羥自由基(OH·)等具有清除能力［13］。Dudka等［15］也發現EGCG預防給藥顯著降低MI大鼠血漿尿酸含量，升高抗氧化酶活性和非酶性抗氧化物水平，增強還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide－adenine dinucleotide phosphate，NADPH)細胞色素P450還原酶活性，提高機體的抗氧化能力。MI大鼠血清和心臟中溶酶體酶(β－葡萄糖醛酸酶、β－N－乙酰葡糖胺糖苷酶、β－半乳糖苷酶、組織蛋白酶B和組織蛋白酶D)活力顯著增加，線粒體、核、溶酶體和微粒體中β－葡萄糖醛酸酶和組織蛋白酶D活力降低，導致膜穩定性降低。EGCG預防給藥阻止了這些酶活力的改變，提示EGCG保護溶酶體膜不受ISO的損傷與其清除自由基和膜穩定作用有關［16］。有研究發現，EGCG可以改善短暫性大腦中動脈閉塞大鼠的前肢功能［17］。老齡高血壓大鼠體內的氧化壓力增強，是對EGCG治療反應差甚至產生不良反應的原因［18－19］。

3 EGCG對心臟缺血再灌注的保護作用

初期，EGCG被認為介導NO引起的血管舒張，保護缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)心臟［20］。后繼研究發現，EGCG通過結合到心肌肌鈣蛋白C(cardiac troponin C，cTnC)的C末端，抑制Ca2+與cTnC結合，對抗心臟收縮反應時其它質子對Ca2+敏感性的抑制作用［21］。EGCG抑制信號轉導和轉錄激活因子－1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT－1)磷酸化，降低STAT－1促凋亡靶基因－Fas受體的表達，抑制caspase－3活化，下調Bax和上調Bcl－2蛋白表達，提高Bcl－2/ Bax值，保護心肌細胞不受I/R誘發程序性死亡［22］。EGCG阻止I/R模型大鼠心肌細胞NF－κB和AP1的DNA結合，降低髓過氧化物酶、肌酸磷酸激酶和IL－6水平，對再灌注引起的心肌損傷具有保護作用［23］。EGCG可以緩解I/R引起的炎癥反應，減少促炎細胞因子的產生［24］。

離體大鼠心臟I/R模型中，EGCG顯著縮小缺血心臟面積，這一作用可以被線粒體KATP(mitochondrial KATP，mKATP)通道非選擇性阻滯劑格列本脲(glibenclamide，GLI)或選擇性阻滯劑5－羥基癸酸甘油酯所對抗，提示EGCG通過KATP通道尤其是mKATP通道發揮心臟保護作用［25］。EGCG能增加心肌細胞存活率，提高SOD和ATP酶活性，減少心肌細胞LDH和MDA含量，分別聯合給予蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)阻斷劑或Gi/o蛋白拮抗劑后可對抗EGCG的作用，提示EGCG通過清除自由基、抑制心肌細胞PKC和G蛋白保護心肌細胞［26］。

4 EGCG對心肌肥厚的保護作用

壓力負荷導致心室結構重建及心力衰竭［26］。EGCG可以有效地減輕心臟重構，阻止心肌細胞凋亡和氧化應激反應，抑制心肌成纖維細胞(cardiac fibroblasts，CFs)的異常增殖而改善心肌重構。組織病理學檢查發現EGCG可有效地減輕左心室心肌纖維化程度，超聲心動圖顯示EGCG可以改善左心室收縮期內徑和收縮功能［28］。

目前研究多認為EGCG對于心肌保護主要通過抑制氧化應激，抑制心肌肥厚中H2O2誘導端粒縮短而引起的心肌細胞凋亡、端粒重復序列結合因子2 (telomeric repeatbinding factor 2，TRF2)丟失、p53和p21表達的上調、Bcl－2表達的減少;減少血清和心肌中MDA濃度，升高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH－Px)活力，清除活性氧自由基而調控Ca2+，保護大鼠心室肌細胞Na+通道［29］;恢復新生大鼠心肌細胞在高糖培養中下調的縫隙連接［30］。在肥厚性心肌病小鼠模型中，EGCG作用于cTnC，降低心肌纖維對Ca2+的敏感性，改善心臟舒張功能而恢復離體心臟的心輸出量［31］; EGCG劑量依賴性地降低心臟指數，減少血清心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和內皮素水平，升高血清和心肌中亞硝酸鹽濃度，降低肥厚心肌中羥脯氨酸含量、增殖細胞核抗原和c－Myc表達，誘導NO產生，在體內外抑制CFs的增殖［32］;EGCG通過阻斷活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)依賴的p38和JNK信號通路抑制NF－κB活力，通過阻斷表皮生長因子受體的間接激活并抑制其下游分子細胞外信號調節激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERKs)/磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)/核糖體40S小亞基S6蛋白激酶(phosphorylation of p70 S6 kinase，p70S6K)，下調激活蛋白1(activator protein－1，AP－1)活力，阻止ANP和腦鈉素的再活化，最終阻止心臟肥大的進展［33］。

5 EGCG對心臟離子通道和心肌收縮力的調節作用

瞬時受體電勢(transient receptor potential canonical，TRPC)通道阻斷劑SKF 96365和Cd2+幾乎完全阻斷EGCG引起鈣離子滲透的非選擇性陽離子電流(Ca2+－permeable non－selective cation currents，NSCC)。較高濃度的EGCG(100 μmol/L)給藥5 min會誘發硝苯地平敏感的電壓依賴的Ba2+電流，而給藥超過10 min時，該電流被顯著抑制，提示EGCG通過電壓門控的 Ca2+通道(voltage－operated Ca2+channels，VOCC)以及 SKF－96365和 Cd2+敏感的Ca2+滲透通道促進Ca2+流入平滑肌細胞，是EGCG引起大鼠主動脈環收縮的分子機制，給藥超過10 min時VOCC被抑制可能是EGCG引起大鼠主動脈舒張的部分機制［34］。EGCG升高心室肌細胞SOD和CAT活性，降低ROS水平，調節Na+電流，恢復半激活/失活電位的改變，保護心室肌細胞Na+通道不受亞硫酸鹽引起的氧化損傷［35］。

EGCG增加大鼠心肌細胞的縮短分數，升高細胞內收縮期Ca2+濃度，劑量依賴性地升高離體大鼠左心室最高收縮壓和收縮舒張速率。EGCG促進心肌細胞功能和細胞內Ca2+瞬變的作用可以被Na+/H+交換泵(Na+/H+exchanger，NHE)拮抗劑5－(N－甲基－N－異戊基)阿米洛利和反向Na+/H+交換體(reverse mode of the Na+/Ca2+exchanger，NCX)阻滯劑KB－R7943所阻斷，提示EGCG介導大鼠心肌Ca2+依賴的正性肌力和松弛作用部分通過激活NHE和NCX發揮［36］。EGCG與cTnC的C末端和cTnI的錨定區域形成三元絡合物，是EGCG調節離體豚鼠心臟收縮力的機制之一［37］。

綜上所述，大量研究揭示了EGCG具有心血管保護作用，耐受性良好，且通過阻止PKC和ERK1/2信號通路，抑制高糖誘導的血管平滑肌細胞增殖，可用于預防糖尿病的血管并發癥［38］。EGCG的治療作用與抑制氧化應激、恢復紊亂的脂質代謝和調節細胞離子水平等密切相關，具體機制需要更深入的探索。在各種心血管疾病中，多種炎癥細胞因子和神經體液因子如血管緊張素II和內皮素等均通過各自介導的信號通路參與了病理過程，臨床上對抗這些炎性因子的治療措施在防治心血管疾病中取得較好療效［39］，因此除已知的作用機制外，EGCG是否通過影響致炎細胞因子與心臟細胞相應受體的結合或調節下游信號轉導發揮心臟保護作用也是進一步研究的方向之一。

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